南京医科大PLOS肺癌相关miRNA

8月19日，国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》在线刊登了南京医科大学、上海交通大学、河北北方学院等处的一项研究成果。这项研究表明，miRNAs介导的FOXO3a/VEGF/CCL2信号，在正常成纤维细胞（NFs）到癌症相关成纤维细胞（CAFs）的转换过程中发挥重要的作用，从而为开发新的肺癌诊断和治疗方法，提供了进一步的支持。

　　

生物通报道：8月19日，国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》在线刊登了南京医科大学、上海交通大学、河北北方学院等处的一项研究成果，题为“Reprogramming of Normal Fibroblasts into Cancer-Associated Fibroblasts by miRNAs-Mediated CCL2/VEGFA Signaling”。这项研究表明，miRNAs介导的FOXO3a/VEGF/CCL2信号，在正常成纤维细胞（NFs）到癌症相关成纤维细胞（CAFs）的转换过程中发挥重要的作用，从而为开发新的肺癌诊断和治疗方法，提供了进一步的支持。

这项研究的通讯作者是南京医科大学肿瘤教研室主任、南京医科大学肿瘤研究中心副主任束永前教授。束教授长期从事临床肿瘤疾病的诊治，一直在临床一线处理恶性肿瘤患者的各种疑难杂症，能够独立诊治各种恶性肿瘤，在长达23年的临床及基础研究时间里，具有了扎实的肿瘤分子生物学理论和临床诊治经验。目前是江苏省肿瘤学硕士生、博士生学位授予点负责人，肿瘤学科学术带头人，共发表研究论文共70余篇。

成纤维细胞是人体组织和肿瘤的一个重要细胞成分，可分为静息的和活化的成纤维细胞。例如，成纤维细胞在愈合伤口部位高度活跃。活化的成纤维细胞侵入病灶，并产生细胞外基质（ECM）作为其他细胞的支架。一旦伤口修复，活化的成纤维细胞就恢复到静息的表型，它们主要是被称为正常的成纤维细胞（NFS）。人们普遍认为，肿瘤的发生不仅仅是由恶性肿瘤细胞决定的，而且是由活化的肿瘤成纤维细胞或癌相关成纤维细胞（CAFs）决定。CAFs可通过分泌多种细胞因子、趋化因子和ECM，刺激癌细胞的增殖和进展。例如，生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子（TGF-ββ）、碱性成纤维细胞生长因子2（FGF2），被认为在成纤维细胞活化中起着至关重要的作用。然而，对NFS转换成CAFs的分子机制仍然研究甚少。

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microRNA（miRNA）是一类小型非编码RNA，在各种生理和病理过程中起着重要的调节作用。越来越多的证据表明，miRNA不仅在癌变过程的癌细胞中，而且在成纤维细胞的过渡或活化中发挥调节作用。例如，miR-31、miR-214和miR-155的调控异常，可将卵巢癌中的NFs重编程为CAFs。子宫内膜癌CAFs中的miR-148a下调，可刺激子宫内膜癌细胞的运动性。CAFs中miR-106b的上调，可促进胃癌细胞的迁移和侵袭能力。miR-21是一个著名的致癌miRNA，在结肠CAFs中是显著上调的，后者可导致大肠癌的生长和侵袭。然而，在肺癌中，miRNA如何参与静止成纤维细胞到CAFs的转化，在很大程度上仍然是模糊的。

在这项研究中，研究人员打算确定介导NFs向CAFs转化的各种因素，集中在miRNAs和分泌因子。与配对的NFs相比，研究人员在人肺癌来源的CAFs当中发现了miR-1和miR-206的下调、miR-31的上调。miR-1、miR-206和miR-31的表达失调，可通过调节VEGFA、CCL2和FOXO3a表达，促进NFs到CAFs的转换。此外，研究人员在肺癌患者血浆中观察到了miR-1和miR-206的下调、miR-31的上调。

更重要的是，研究人员证明，抗VEGFA/CCL2或pre-miR-1、pre-miR-206和anti-miR-31的全身给药，可显著降低肿瘤的血管生成。TAMs积累、肿瘤生长和肺转移。总而言之，这些数据表明，miRNAs介导的FOXO3a/VEGF/CCL2信号，在NFs到CAFs的转换过程中发挥重要的作用，从而为开发新的诊断和治疗方法，提供了进一步的支持。

今年以来，肺癌研究取得了一系列的进展。1月，来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表一项研究指出，随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。相关阅读：CRISPR基因编辑助力肺癌治疗。

美国托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel癌症中心的研究人员发现，与正常细胞相比，Nit1在普通肺癌细胞中是显著生产过剩的，而当Nit1被沉默时，肺肿瘤的生长受到抑制。他们的研究结果发表在2016年3月的《Oncotarget》杂志。相关阅读：沉默一个基因可抑制肺癌发展。

2016年5月，来自美国几所主要大学和俄罗斯ITMO大学的研究人员，在肺癌细胞中发现了一些新的驱动突变（driver mutations），可能用于基因靶向治疗和免疫治疗。相关研究结果发表在《Nature Genetics》杂志。相关阅读：Nature遗传：外显子测序发现肺癌新突变。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Reprogramming of Normal Fibroblasts into Cancer-Associated Fibroblasts by miRNAs-Mediated CCL2/VEGFA Signaling
Abstract: Cancer-associated fibroblasts (CAFs), the most common constituent of the tumor stoma, are known to promote tumor initiation, progression and metastasis. However, the mechanism of how cancer cells transform normal fibroblasts (NFs) into CAFs is largely unknown. In this study, we determined the contribution of miRNAs in the transformation of NFs into CAFs. We found that miR-1 and miR-206 were down-regulated, whereas miR-31 was up-regulated in lung CAFs when compared with matched NFs. Importantly, modifying the expression of these three deregulated miRNAs induced a functional conversion of NFs into CAFs and vice versa. When the miRNA-reprogrammed NFs and CAFs were co-cultured with lung cancer cells (LCCs), a similar pattern of cytokine expression profiling were observed between two groups. Using a combination of cytokine expression profiling and miRNAs algorithms, we identified VEGFA/CCL2 and FOXO3a as direct targets of miR-1, miR-206 and miR-31, respectively. Importantly, systemic delivery of anti-VEGFA/CCL2 or pre-miR-1, pre-miR-206 and anti-miR-31 significantly inhibited tumor angiogenesis, TAMs accumulation, tumor growth and lung metastasis. Our results show that miRNAs-mediated FOXO3a/VEGF/CCL2 signaling plays a prominent role in LCCs-mediated NFs into CAFs, which may have clinical implications for providing novel biomarker(s) and potential therapeutic target(s) of lung cancer in the future.