厦大生科院联合发文解析miRNA在免疫系统的新作用

厦门大学生命科学学院刘文贤、肖昌春和付国教授课题组发表研究论文，报导了microRNA-155在TFH细胞分化和功能调控机制方面的最新研究进展。

　　

来自厦门大学生命科学学院的刘文贤、肖昌春和付国教授课题组在Journal of Experimental Medicine联合发表了题为“A miR-155-Peli1-c-Rel pathway controls the generation and function of T follicular helper cells” 的研究论文，报导了microRNA-155在TFH细胞分化和功能调控机制方面的最新研究进展。

免疫系统是机体的防御系统，在抵抗外来病原微生物、维持机体正常稳态中具有重要作用。其中后天免疫中CD4+ T细胞只有分化成为不同的细胞亚型（Th1, Th2, Th17,TFH 等），才能够发挥特异性的T细胞辅助作用。而滤泡辅助性T细胞(Follicular helper T cells, TFH) 是近年来新鉴识的一个CD4+ T细胞亚群，主要功能是通过与B细胞的相互作用为后者的分化提供帮助。TFH细胞能迁移到外周淋巴器官内的生发中心(Geminal center, GC), GC B细胞通过TFH细胞的辅助(细胞表面分子相互作用和细胞因子的分泌)，进而分化成可分泌长效高亲和力抗体的浆细胞和记忆性B细胞，这是机体产生体液免疫和抗体应答，发挥保护性作用的基础，也是某些以抗自身抗原抗体明显增多为特征的自身免疫性疾病的发病机制之一。由于在抗体产生和亲和力成熟过程中的重要作用，对其分化和功能的研究迅速地成为免疫学研究的热点之一,该研究对传染性疾病、自身免疫性疾病的防治和疫苗的研发具有重要的理论指导意义。

MicroRNAs (miRNAs) 是 22 核苷酸长的内源性非编码 RNA 分子, 通过碱基互补配对的方式识别其靶基因 (target genes) mRNA位于 3' 非翻译区(3`UTR)的靶位点而调节靶基因的表达，参与了细胞增殖、分化、凋亡、组织器官形成等多种生理过程。近年来的研究发现miRNA在调控免疫方面同样发挥重要的作用。利用分析小RNA 深度测序和组学的数据, 我们发现其中一种在TFH细胞高表达的miRNA: miR-155是调节TFH细胞分化和功能的重要miRNA之一。我们的研究发现，miR-155在TFH的分化及功能中发挥重要作用，通过骨髓重建我们构建特异性在T细胞中敲除miR-155的小鼠和过继转移TCR转基因鼠T细胞这两种实验系统，通过免疫学分析发现，T细胞中敲除miR-155在TFH分化和增殖，生发中心反应，以及抗体应答中均有明显的缺陷，以及TFH细胞上特异性表面受体（如CD40 ligand等）的表达水平也有不同程度的下降。通过分子机制研究发现，miR-155缺失导致泛素化酶的Peli1的明显上调，Peli1的上调则大量降解了NF-kB家族的转录因子c-Rel，而c-Rel在调控细胞增殖和CD40 ligand的表达中具有重要作用。进一步的体内实验使用miR-155-/-Peli1+/-小鼠和在miR-155-/-的T细胞中敲低Peli1和过表达c-Rel 均能有效的回补miR-155缺失造成的免疫应答能力的减弱。以此，我们证明了miR-155-Peli1-c-Rel信号通路在TFH分化和功能中的作用，揭示了miR-155在调节的TFH细胞分化的重要功能和关键的分子机制,同时对于TFH细胞分化和功能的领域提供崭新的研究思路。该项研究为调控机体免疫应答和治疗自身免疫性疾病方面提供了新型免疫干预靶点。

该文的通讯作者为厦门大学生命科学学院的刘文贤教授（兼共同第一作者）、肖昌春教授和付国教授，其他共同第一作者为韩国江原国立大学助理教授Seung Goo Kang和美国Scripps研究所的博士后黄哲博士。黄哲博士曾为韩家淮院士课题组的博士生, 在2014年博士毕业后,同年前往美国Scripps研究所任职博士后至今。

研究获得了国家自然科学基金面上项目、厦门大学校长团队基金、中组部青年****、美国PEW Charitable Trusts, Cancer Research Institute, Lupus Research Institute, National Institute of Health,韩国科技部基础科学资助项目和江原国立大学研究项目等的经费支持。

Journal of Experimental Medicine是洛克菲勒大学出版社的旗舰杂志，致力于发表跟人类疾病有关的生理，病理，以及分子机理方面的原创性研究成果。Journal of Experimental Medicine 同时与Immunity、Nature Immunology皆为免疫学领域重要的顶级期刊。

原文检索：

A miR-155-Peli1-c-Rel pathway controls the generation and function of T follicular helper cells

MicroRNA (miRNA) deficiency impairs the generation of T follicular helper (Tfh) cells, but the contribution of individual miRNAs to this phenotype remains poorly understood. In this study, we performed deep sequencing analysis of miRNAs expressed in Tfh cells and identified a five-miRNA signature. Analyses of mutant mice deficient of these miRNAs revealed that miR-22 and miR-183/96/182 are dispensable, but miR-155 is essential for the generation and function of Tfh cells. miR-155 deficiency led to decreased proliferation specifically at the late stage of Tfh cell differentiation and reduced CD40 ligand (CD40L) expression on antigen-specific CD4+ T cells. Mechanistically, miR-155 repressed the expression of Peli1, a ubiquitin ligase that promotes the degradation of the NF-κB family transcription factor c-Rel, which controls cellular proliferation and CD40L expression. Therefore, our study identifies a novel miR-155–Peli1–c-Rel pathway that specifically regulates Tfh cell generation and function.