Cancer Cell 2015年度最佳研究论文

　　

上接：Cancer Cell 2015年度最受关注的综述文章

生物通报道：Cell旗下著名肿瘤学期刊Cancer Cell最近评出了2015年最受关注的研究论文和观点文章，涵盖了癌症生物学领域的主要研究热点，包括RNA测序、微转移、抗氧化物、代谢重编程、免疫疗法、代谢压力、靶向性治疗等等。

最佳论文

RNA-Seq of Tumor-Educated Platelets Enables Blood-Based Pan-Cancer, Multiclass,and Molecular Pathway Cancer Diagnostics

阿姆斯特丹自由大学的研究人员发现，癌症患者血液中的血小板具有特殊的RNA标记。基于肿瘤血小板（TEP）的RNA测序可以用于癌症诊断，帮助人们区分癌症患者、鉴别癌症类型、识别癌症背后的分子通路。血小板的主要作用是帮助血液正常凝固，但最近有研究表明，血小板也在肿瘤生长和转移中起作用。这项研究表明，基于TEP的RNA测序比其他液体活检更好用，可以实现精确的癌症诊断。研究人员正在根据这些发现开发快速、经济、实用的血液测试，相关工作预计将于2020年完成。

The Osteogenic Niche Promotes Early-Stage Bone Colonization of Disseminated Breast Cancer Cells

乳腺癌是女性中最常见、也最严重的恶性肿瘤之一。这种恶性肿瘤通常发生在乳腺上皮组织，会严重影响女性的身心健康乃至危及生命。乳腺癌细胞很容易扩散到骨骼、肺部、肝脏、淋巴结和大脑，乳腺癌死亡90%是癌转移造成的。

乳腺癌骨骼微转移一开始是没有任何症状的，直到几年后发展为明显的病变。人们对这一过程还知之甚少，既不了解乳腺癌骨骼微转移的微环境，也不清楚乳腺癌骨骼微转移的支持通路。Baylor医学院的研究人员发现，骨骼微转移主要发生在一个具有成骨特征的区域（niche）。他们在研究中阐明骨骼微转移的开始，为阻断乳腺癌的骨骼微转移提供了潜在的治疗靶标。

Glutathione and Thioredoxin Antioxidant Pathways Synergize to Drive Cancer Initiation and Progression

数十年来，抗氧化物在癌症中所起的作用一直存在争议。加拿大研究团队通过这项研究向人们展示，癌症发生需要GCLM驱动的抗氧化物谷胱甘肽（GSH）合成。缺乏Gclm可以阻止肿瘤的恶性转化。抑制GSH合成也能达到这样的效果，但只有在癌症发生前使用抑制剂才有效。这说明，在肿瘤发展的后期GSH可能已经被替代，变得可有可无了。这项研究指出，同时抑制GSH和硫氧化还原蛋白的通路，会对癌症细胞起到协同致死的作用。这两种抗氧化物对肿瘤发展非常重要，是治疗干预的潜在靶标。

Deregulated Myc Requires MondoA/Mlx for Metabolic Reprogramming and Tumorigenesis

功能失调的Myc会在转录水平对细胞代谢进行重编程，进而促使肿瘤形成。研究人员发现，致癌性的Myc需要和MondoA共同起作用才能促进肿瘤发生。MondoA属于Myc超家族，是一种营养感应转录因子。敲低MondoA或者与其二聚化的Mlx，会阻断Myc诱导的代谢通路重编程，最终导致细胞凋亡。进一步研究表明，脂质合成在Myc驱动的癌症中起到了关键性作用。研究人员指出，Myc和MondoA共同调控癌症代谢，抑制MondoA及其靶基因将有望成为新的抗癌途径。

T Cells Engineered against a Native Antigen Can Surmount Immunologic and Physical Barriers to Treat Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

由于胰腺位置隐蔽，早期胰腺癌很难被发现，多数患者在确诊时已是晚期。胰腺癌生长快而且转移率高，是一种非常致命的恶性疾病，被称为“癌中之王”。虽然手术可以根治这种疾病，但胰腺癌在确诊时只有10–20%是可切除的，其它患者只能接受化疗。

胰腺导管腺癌（PDA）是胰腺癌的一个主要类型，它拥有抵御化疗的物理屏障，能诱导多种免疫抑制，为癌细胞提供避难场所。华盛顿大学的研究人员利用基因工程改造的T 细胞成功治疗了PDA小鼠，将小鼠的存活时间延长了将近一倍。他们开发的治疗方法有望取代化疗，成为打击PDA的新式武器。

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Acetyl-CoA Synthetase 2 Promotes Acetate Utilization and Maintains Cancer Cell Growth under Metabolic Stress

这项功能基因组研究显示，在缺乏氧和脂质的情况下，乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）可以维持癌细胞生长。代谢压力会使ACSS2的表达水平上调，沉默ACSS2可以抑制移植瘤的生长。在人类乳腺肿瘤中ACSS2的拷贝数出现增加，而且ACSS2的表达水平关联着乳腺癌的发展进程。研究指出，ACSS2促使癌细胞将乙酸作为营养来源，乙酸为癌细胞的脂质生产贡献了大量的碳。ACSS2通过这种途径帮助癌细胞适应恶劣的代谢环境，维持癌细胞的存活。

In Silico Prescription of Anticancer Drugs to Cohorts of 28 Tumor Types Reveals Targeting Opportunities

癌症药物能够有效靶标癌细胞的特定基因，但不是所有癌症相关蛋白质都可以作为靶点。现阶段人们已经投入了大量的人力物力，希望检测到肿瘤基因组/外显子组的变异，取得癌症精准医疗的重要进展。然而，肿瘤异质性一直是研发靶向性抗癌药物的巨大障碍。

西班牙庞培法布拉大学等处的研究人员开发了一种硅芯片检测技术。他们使用癌症基因组图集TCGA和国际癌症基因组协会ICGC近年来获得的癌症数据，评测了针对28种癌症类型的靶向性治疗方法，包括已经用于临床和正在研发阶段的靶向性抗癌药物。结果证实，虽然只有很少的癌症病患能根据目前的临床治疗指南得到完全治疗（5.9%），但是在大多数案例里，病患都能得到一定的药物治疗和控制（73.3%）。这说明癌症治疗药物还有很大的改进空间。（更多信息请参见：Cancer Cell公布重大成果：28种癌症类型治疗评估）

Pharmacologic Inhibition of the Menin-MLL Interaction Blocks Progression of MLL Leukemia In Vivo

染色体易位会影响混合系白血病（MLL）基因，导致一种抵抗治疗的急性白血病。当前的白血病疗法对这种疾病可以说束手无策，仅有三分之一的病人存活期超过5年。已知MLL融合蛋白的致病活性依赖于它们与menin的互作，而这样的互作往往很难用药物加以控制。为了阻断这种互作，密歇根大学的研究人员开发了口服的强效小分子抑制剂：MI-463和MI-503。

研究表明，这两种抑制剂能对MLL白血病细胞产生显著的影响，大大改善了小鼠模型的生存情况。用药物抑制menin-MLL的相互作用，可以在活体内有效治疗MLL白血病。这些发现为白血病的临床治疗提供了重要的新线索。

第二军医大学孙树汉教授的研究成果曾入选Cancer Cell杂志2014年最受欢迎的研究论文。他们发现了一种表达于人肝癌细胞的长链非编码RNA，lncRNA-ATB。这种lncRNA在肝细胞癌转移时上调，而且和患者预后差有关。研究显示，lncRNA-ATB可以结合miR-200上调ZEB1和ZEB2，进而诱导EMT转化和细胞侵袭。文章指出，lncRNA-ATB通过直接结合其他RNA分子调控肿瘤微环境，促进肝癌的早期侵袭及晚期定植，可以成为对抗肝细胞癌转移的潜在靶标。（更多信息请参见：第二军医大成果入选Cell子刊2014最佳论文）

前不久，孙树汉教授还在Oncogene杂志上发表文章，揭示了男性更容易患肝癌的原因。肝癌是一种预后很差的常见恶性肿瘤。我国是肝癌高发国家，每年约有11万人死于这种疾病。肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌的主要类型, 也是恶性程度最高的肿瘤之一。众所周知，男性比女性更容易患上HCC，但科学家们一直不清楚其中的原因。孙树汉教授领导的研究团队发现，HCC发病的这种性别差异与长非编码RNA FTX（lnc-FTX）有关。（更多详细信息参见：第二军医大学：为何男性更容易患肝癌）

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：Best of Cancer Cell 2015