清华大学Cell子刊发布重要免疫成果

　　

生物通报道  来自清华大学、中国科技大学等处的研究人员证实，自我特异性激活受体SLAM家族对于NK细胞驯化（Education）至关重要。这一研究发现发布在8月9日的《免疫》（Immunity）杂志上。

清华大学的董忠军（Zhongjun Dong）教授及中国科技大学的田志刚（Zhigang Tian）教授是这篇论文的共同通讯作者。前者的主要研究兴趣包括：NK细胞发育过程相关的信号途径； NK细胞是如何在分子和细胞水平功能获得成熟；驱动NK细胞分化和活化的分子基础。田志刚教授则主要从事天然免疫和肝脏免疫学研究。

NK细胞由造血干细胞发育而来，经历NK前体细胞、不成熟NK细胞等中间体后发育成熟。处于不同发育阶段的NK细胞具有特定的表型标志和表面受体，接受多种细胞因子和转录因子的协同调控。NK细胞抑制性受体与MHC I分子特异性结合使NK细胞获得成熟功能。NK细胞存在于骨髓、脾脏、外周血、肝脏、肺脏、蜕膜、淋巴结、胸腺、小肠及皮肤等组织器官中。不同组织中的NK细胞其造血细胞来源、发育途径、表型功能都表现出组织特异性。NK细胞亦被发现具有免疫记忆功能，可对机体产生长效的保护作用。NK细胞的活化受其表面活化性受体和抑制性受体调控。活化的NK细胞通过分泌细胞因子和细胞杀伤等方式发挥抗病毒、抗肿瘤和免疫调控的作用。

了解Simplicon RNA重编程技术的更多信息

NK细胞发育过程中，其抑制性受体与特异性配体的相互作用使得NK细胞获得成熟功能的同时实现自身耐受，此过程被称为NK细胞驯化。科学家们通过不同的模型视图来解释其中的原理，但到目前为止其复杂的分子机制还未完全阐明，模型亦未得到统一。

SLAM家族受体(SFRs)是NK细胞表面一群重要的辅助受体,在NKG2D等受体的存在下,共同促进NK细胞的杀伤功能。在这篇新文章中，研究人员证实SFRs在造血细胞上丰富地表达，作为自我特异性激活受体对NK细胞驯化起至关重要的作用。

为了克服基因冗余，他们构建出了同时缺失7个SFRs的小鼠，揭示出NK细胞介导的对半同种异源造血干细胞的排斥主要取决于靶细胞上存在SFRs。这一刺激效应是由靶细胞上的SFR偶联适配器所决定。这些研究结果证实，SFRs赋予了NK细胞在效应阶段杀死造血细胞的能力；但在驯化过程中SFRs持续的结合可以减少NK细胞反应的敏感度。

因此，与诱导T细胞耐受的自身抗原相似，自我特异性激活配体有可能是NK细胞的“耐受原”（tolerogen）。

NK细胞是一类细胞毒性效应淋巴细胞，NK细胞显著表达IFN-γ是其激活的一个标志。目前对于在NK细胞天然激活过程中调控细胞因子刺激信号通路的表观遗传机制仍知之甚少。来自浙江大学医学院、第二军医大学、中国医学科学院证实，H3K4me3去甲基化酶Kdm5a通过结合p50来抑制SOCS1是自然杀伤（NK）细胞激活的必要条件。这一研究结果发表在2016年3月31日的《Cell Reports》杂志上（曹雪涛院士Cell子刊发布表观遗传新成果）。

NK细胞在早期免疫应答中发挥了关键作用，但人们对NK细胞的发育机制还知之甚少。中科院生物物理研究所的范祖森研究员领导团队对此进行了深入研究。他们发现，NK细胞发育和先天免疫需要FoxO1介导的自噬。这一成果发表在2016年3月的Nature Communications杂志上（范祖森Nature子刊发表自噬研究新成果）。

多发性硬化症是一种多灶性脱髓鞘和轴突损伤为主要特征的中枢神经系统疾病。来自天津医科大学、美国St. Joseph医院及医学中心等处的研究人员证实，在多发性硬化症的脑部炎症过程中神经干细胞(NSCs)维持了有功能活性的NK细胞。这一研究发现发布在2016年1月11日的Nature Neuroscience杂志上（天津医科大学Nature子刊发表干细胞新发现）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Self-Specific Activation Receptor SLAM Family Is Critical for NK Cell Education

NK cell education, a term describing a process for NK cell acquisition of functional competence, is primarily achieved by self-MHC-I-specific inhibitory receptors. In this study, we have demonstrated that SLAM family receptors (SFRs) redundantly expressed on hematopoietic cells function as self-specific activation receptors critical for NK cell education……

作者简介：

董忠军
 
2000年-2003年，山东省医学科学院，获得免疫学硕士硕士学位
2003年-2006年，中国科学技术大学 获得细胞生物学博士学位
2006年-2011年，加拿大蒙特利尔临床研究所，分子肿瘤学实验室，博士后
2011年7月至今，清华大学医学院肿瘤免疫学实验室，副教授，研究员，博士生导师。

研究领域
NK 细胞活化受到其表面活化型和抑制性受体的精细调节。在正常情况下，主导抑制作用的小鼠Ly49家族和人KIR家族分子通过识别MHC-I类分子，使NK细胞保持耐受状态。然而，当病毒感染或应激状态下，细胞表面的MHC-I分子丢失或者针对NK细胞活化型受体的配体上调，NK细胞耐受状态将被破坏。因此，更好地在时间和空间水平了解NK细胞活化和功能获得机制，特别是NK细胞参与的细胞毒活性，将有助于设计基于NK细胞的生物治疗策略。我们特别对以下科学问题感兴趣：NK细胞发育过程相关的信号途径； NK细胞是如何在分子和细胞水平功能获得成熟；驱动NK细胞分化和 活化的分子基础。

田志刚

中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师，现任中国科技大学生命科学学院免疫学研究所所长。中国免疫学会理事长，中国免疫学会英文会刊（Cell Mol Immunol）执行主编。2001年国家杰出青年获得者，2007年教育部创新团队负责人、2008和2011年国家基金委《天然免疫与重大疾病发生发展》创新群体负责人。2008年国家自然科学二等奖（首位）、2011年国家科技进步二等奖（第二位）。主要从事天然免疫和肝脏免疫学研究，以通讯作者在Cell、Nat Immunol、Immunity、J Clin Invest、J Exp Med、PNAS、Nature Commun、Gastroenterology、Hepatology、J Allergy Clin Immunol、PloS Pathogen、J Hepatol等SCI收录的国外杂志发表论文200余篇。