快速诊断线粒体疾病的新方法

最近，英国纽卡斯尔大学的研究人员，开发出了一种基因测试方法，提供了一种快速的线粒体疾病诊断，以确定在新的疾病基因携带遗传性突变的第一个患者。这项研究结果发表在《American Journal of Human Genetics》。

　　

生物通报道：最近，英国纽卡斯尔大学的研究人员，开发出了一种基因测试方法，提供了一种快速的线粒体疾病诊断，以确定在新的疾病基因携带遗传性突变的第一个患者。

纽卡斯尔大学威康信托线粒体研究中心的科学家们，与国际合作者一起，在一个称为TMEM126B的基因中发现了突变，该基因参与患者肌肉中的能源生产。

现在，他们使用新一代测序，开发出了一种快速测试方法，可在2到3天时间内提供结果——以前的技术需要花费几个月。

线粒体疾病会影响细胞的“电池”，可能导致肌肉无力、失明、致命的心脏衰竭、学习障碍、肝功能衰竭、糖尿病，并可能导致婴儿早期阶段的死亡。

这项研究结果发表在《American Journal of Human Genetics》，第一作者是博士生Charlotte Alston，是由国家卫生研究所（NIHR）资助的，描述的这项技术已经在四个家庭中确定了受这种线粒体病影响的六例患者。她说：“识别Complex I（线粒体的一个构建模块，会引起疾病）中的一个错误，结合我们自定义的基因捕获和最新的测序技术手段，我们可以筛选更多的基因，来诊断这种使人衰弱的疾病。”

“这意味着，这些家庭可以在几天时间内得到一个快速诊断，而不是当前测试所需的几个星期和几个月。对于那些在尝试要另一个孩子之前等待基因诊断的家庭来说，或者他们可能已经在期待他们的下一个孩子，时间真的是非常重要的。”

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诊断线粒体疾病
线粒体疾病是影响细胞“电池”的遗传疾病，在美国每年4300个出生的儿童中就有一个受该病影响。症状包括肌肉无力、失明、耳聋、癫痫、学习障碍、糖尿病、心脏和肝脏衰竭。目前没有治愈方法，受影响儿童往往是在婴儿早期死亡。

该研究已经确认了影响Complex I（参与能量生产的五个复合物之一）的一个线粒体疾病致病突变。这个基因——TMEM126B，可制造一个对于复合物组装所必需的蛋白质，如果发生缺陷，就会致使患者肌肉中能量生产的问题。

寻找遗传学原因对于家庭来说是重要的，因为这意味着，他们可以找出孩子哪里出了错，使医生和科学家能够帮助他们了解他们未来孩子的风险，并帮助防止他们失去另一个孩子。

威康信托线粒体研究中心的Rob Taylor教授说：“线粒体疾病的诊断通常是一个复杂和耗时的过程。有超过1300个潜在基因可导致这种疾病，因此，发现遗传原因，有时就像大海捞针一样。”

有缺陷的基因可能是由母系遗传的线粒体基因组（mtDNA）突变引起的，或更频繁的位于常染色体上的基因突变引起。如果家庭中有一个孩子受这种类型的线粒体疾病影响，那么对于这个家庭来说，再生一个孩子患上这种毁灭性疾病的几率是25%。

Taylor教授补充说：“目前没有治愈线粒体疾病的方法，所以快速诊断意味着，想要再生一个孩子的父母可以选择产前检查，以确保下一个孩子是健康的，并没有患上严重疾病的风险。这为处于不治之症风险的家庭提供了另一种选择。”

线粒体疾病或功能障碍是一个能源生产的问题。尽管人们对这种遗传性线粒体疾病的病理学有相当深入的理解，但是还没有开发出治疗它们的方法。2014年3月，美国Whitehead 研究所的研究人员，发现了如何挽救这些经受线粒体功能障碍的细胞，这一发现可为这类疾病带来新的疗法。相关研究结果发表在《Cell Reports》杂志。相关阅读：《Cell Reports》：治疗线粒体疾病的潜在靶标。

2014年10月，由一位先驱科学家开展的新研究，详细阐述了线粒体功能的微小变化，如何能导致一系列常见的代谢性和退行性疾病。线粒体是我们细胞内产生能量的微小结构，含有自己的DNA。相关研究结果发表在《PNAS》杂志。相关阅读：PNAS阐述线粒体疾病新理论。

2015年2月，国际学术期刊Cellular and Molecular Life Sciences 在线发表了中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国研究组的最新研究成果。该研究揭示了线粒体疾病中的线粒体功能互补之谜，首次发现一种新的线粒体功能互补模式：“初始代谢补偿”效应及其调控机制。该发现对线粒体间物质交换和功能补偿效应带来了“概念性”的突破，为线粒体疾病的治疗提供了理论基础和新的靶点。相关阅读：广州生物院揭示线粒体疾病中的线粒体功能互补之谜。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Biallelic Mutations in TMEM126B Cause Severe Complex I Deficiency with a Variable Clinical Phenotype
Summary: Complex I deficiency is the most common biochemical phenotype observed in individuals with mitochondrial disease. With 44 structural subunits and over 10 assembly factors, it is unsurprising that complex I deficiency is associated with clinical and genetic heterogeneity. Massively parallel sequencing (MPS) technologies including custom, targeted gene panels or unbiased whole-exome sequencing (WES) are hugely powerful in identifying the underlying genetic defect in a clinical diagnostic setting, yet many individuals remain without a genetic diagnosis. These individuals might harbor mutations in poorly understood or uncharacterized genes, and their diagnosis relies upon characterization of these orphan genes. Complexome profiling recently identified TMEM126B as a component of the mitochondrial complex I assembly complex alongside proteins ACAD9, ECSIT, NDUFAF1, and TIMMDC1. Here, we describe the clinical, biochemical, and molecular findings in six cases of mitochondrial disease from four unrelated families affected by biallelic (c.635G>T [p.Gly212Val] and/or c.401delA [p.Asn134Ilefs∗2]) TMEM126B variants. We provide functional evidence to support the pathogenicity of these TMEM126B variants, including evidence of founder effects for both variants, and establish defects within this gene as a cause of complex I deficiency in association with either pure myopathy in adulthood or, in one individual, a severe multisystem presentation (chronic renal failure and cardiomyopathy) in infancy. Functional experimentation including viral rescue and complexome profiling of subject cell lines has confirmed TMEM126B as the tenth complex I assembly factor associated with human disease and validates the importance of both genome-wide sequencing and proteomic approaches in characterizing disease-associated genes whose physiological roles have been previously undetermined.