孟安明院士信号机制最新研究成果

6月10日，《Development》在线刊登了清华大学孟安明院士带领的一项研究成果。这些研究结果揭示了Eph/ephrin信号对于维持DFCs边界和KV边界用以正常左右不对称发育，所起的重要作用。

　　

生物通报道：枯氏囊泡(KV)是硬骨鱼类中所谓的左右组织者。KV是由背侧先驱细胞(DFCs)形成的，并且能够生成不对称的信号，用于打破胚胎的对称性。但是，DFCs或KV细胞是如何被阻止与相邻细胞混合在一起的，目前还不明确。

6月10日，《Development》在线刊登了清华大学孟安明院士带领的一项研究成果，题为“Eph-ephrin signaling maintains the boundary of dorsal forerunner cell cluster during morphogenesis of the zebrafish embryonic left-right organizer”。这些研究结果揭示了Eph/ephrin信号对于维持DFCs边界和KV边界用以正常左右不对称发育，所起的重要作用。点击阅读孟安明院士的相关研究：清华孟安明院士最新文章揭示重要信号机制；清华孟安明院士Nature子刊揭示细胞信号新机制；孟安明院士《JBC》发表发育学新成果。

在大多数脊椎动物中，胚胎最初是沿着未来的身体中线对称发育。在原肠胚形成后，一群上皮细胞——这可能会形成一个独特的瞬态器官/组织称为左右(LR)组织者，可发育成能动的纤毛。这些纤毛的旋转会产生左方的流体流动，从而导致对一侧面到左边的释放。对一侧面的线索可激活左侧的效应基因在左边侧板中胚层中（LPM）表达，以调节不对称器官的形成。

在斑马鱼中，用于产生对一侧面线索的纤毛LR组织者是枯氏囊泡(KV)——一个球形结构。KV祖细胞是背侧先驱细胞(DFCs)，晚于背侧边缘的背轴向中胚层祖细胞，在原胚肠形成开始时两侧是中内胚层祖细胞。在原肠胚形成过程中，轴向中胚层祖细胞渐开线进入深层，并居先迁移，外侧mesendodermal祖细胞也渐开线，但随后向内侧迁移。相比之下，DFCs并不渐开线，相反，它们总是在一起，位于背部胚盘边缘的前沿，并在原肠胚形成过程中作为一个集体具有植物极性的进行移动。一种惊人的现象是，DFCs及其邻近非DFC从来不与两种积极迁移的细胞类型进行混合。维持DFCs集群与外面细胞之间边界的机制，仍然是未知的。

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分选具有不同命运的细胞、分离细胞群、确立和维持胚胎发育过程中的组织边界，可能是通过不同机制完成的，包括特异的细胞粘附、界面张力和排斥/接触抑制。值得注意的是，Eph-ephrin信号系统可调节细胞间接触和排斥。Eph蛋白是一个大的跨膜受体酪氨酸激酶家族，它们的配体是也能固定在细胞表面的ephrin蛋白。当一个表达ephrin的细胞与一个表达Eph的细胞相接触时，它们的胞外结构域就联系起来形成复合物，并且随后在细胞接触面和细胞内发生的分子事件，可改变细胞膜结构和细胞行为。

有研究发现，Eph-ephrin对于控制组织的边界形成起着重要的作用。例如，Eph-ephrin相互作用可能调节神经元轴突迁移的指导、眼区的形成、血管和淋巴管的形成、细菌层的分离以及体节和后脑片段的形成。然而，ephrin-Eph互动系统是否以及如何调节器官的偏侧化，仍然还是未知的。

在这项研究中，研究人员表明，在斑马鱼原肠胚形成过程中，Eph受体基因ephb4b在DFCs中是高度表达的，而ephrin配体基因——包括efnb2b，是在DFCs集群旁边的细胞中表达的。ephb4b敲除或突变以及efnb2b敲除，可导致DFCs的散布。DFCs经常动态地形成片状伪足样、水泡样和丝状伪足样的界面膜突起，在原肠胚形成过程中，这些突起企图入侵，但由相邻的非DFC细胞反弹回来。

然而，一旦Eph-ephrin信号被抑制，DFCs和非DFC细胞之间的斥力就会减弱或丢失，从而使DFCs迁移离开。在原肠胚形成过程中，通过激活RhoA 活动的Ephb4b / efnb2b信号，可介导DFCs和邻近细胞之间的接触和斥力，从而阻止不同细胞群的混合。因此，这些研究结果发现了Eph/ephrin信号对于维持DFCs边界和KV边界以正常左右不对称发育，所起的一个重要作用。

（生物通：王英）

注：孟安明 博士
教授，博导，长江特聘教授，国家杰出青年基金获得者
中科院院士

1979－1983，西南农业大学 学士
1987－1990，英国诺丁汉大学 博士
1990－1996，中国农业大学博士后、副教授
1996－1998，美国佐治亚医学院访问学者
1998至今，清华大学教授

主要科研领域与方向：
脊椎动物胚胎的分子发育生物学。主要利用斑马鱼做模式动物，分离克隆Nodal和FGF等信号通路的新的介导因子和调节因子，结合分子生物学、细胞生物学、遗传学等技术，研究它们在胚胎发育中的作用及其作用机制。利用诱变技术，鉴定影响早期胚胎发育的母源因子。

生物通推荐原文摘要：
Eph-ephrin signaling maintains the boundary of dorsal forerunner cell cluster during morphogenesis of the zebrafish embryonic left-right organizer
Abstract: The kupffer's vesicle (KV) is the so-called left-right organizer in teleost fishes. KV is formed from dorsal forerunner cells (DFCs) and generates asymmetrical signals for breaking symmetry of embryos. It is unclear how DFCs or KV cells are prevented from intermingling with adjacent cells. In this study, we show that the Eph receptor gene ephb4b is highly expressed in DFCs while the ephrin ligand genes including efnb2b are expressed in cells next to the DFCs cluster during zebrafish gastrulation. ephb4b knockdown or mutation and efnb2b knockdown cause dispersal of DFCs, a smaller KV and randomization of laterality organs. The DFCs often dynamically form lamellipodium-like, bleb-like and filopodium-like membrane protrusions at the interface, which attempt to invade but are bounced back by adjacent non-DFC cells during gastrulation. Upon inhibition of Eph-ephrin signaling, however, the repulsion between DFCs and non-DFC cells is weakened or lost, allowing DFCs to migrate away. Ephb4b/efnb2b signaling by activating RhoA activity mediates contact and repulsion between DFCs and neighboring cells during gastrulation, preventing intermingling of different cell populations. Therefore, our data uncover an important role of Eph/ephrin signaling in maintaining DFCs boundary and KV boundary for normal left-right asymmetrical development.