复旦大学Nature子刊发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学、上海中医药大学等机构的研究人员证实，COPS5扩增和过表达通过降解NcoR赋予了Erα阳性乳腺癌对它莫西芬（tamoxifen）的耐药性。这一研究发现发布在7月4日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

复旦大学附属肿瘤医院检验科的郭林（Lin Guo）主任，与浙江Gerchi生物技术研究实验室的Ping Zhu是这篇论文的共同通讯作者。

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乳腺癌是全球最常见的女性癌症，每年新增确诊病例达近170万。世界卫生组织（WHO）估计，2012年全球有52.1万多人死于乳腺癌。大约80%的乳腺癌患者肿瘤中均表达雌激素受体α (ERα)，Erα对于正常乳腺发育及乳腺癌的发生与发展至关重要。因此，一些Erα拮抗剂，如tamoxifen和氟维司群（fulvestrant），以及阻断ER信号的芳香化酶抑制剂(AIs)被广泛用于针对ERα+乳腺癌患者的内分泌治疗中。

Tamoxifen是在一线治疗中最常处方的ER拮抗剂。不幸地是，由于固有和获得的抗药性临床获益有限。耐药肿瘤的出现和发展是控制乳腺癌生长和转移的主要障碍。当前的研究已揭示出大量的机制与tamoxifen耐药有关联。发现普遍存在于耐药肿瘤中的新机制对于开发出针对耐药患者的新治疗策略具有重要意义。

在这篇新文章中，研究人员结合基因组和功能研究，证实COPS5 (CSN5/JAB1)基因扩增和/或过表达赋予了对tamoxifen的耐药性。COPS5基因扩增和过表达存在于大约9%的ERα+原发乳腺癌中，并以更高的频率(86.7%, 26/30)存在于tamoxifen耐药肿瘤中。NcoR是tamoxifen 介导抑制Erα靶基因的一个重要共抑制因子。研究人员证实通过它的异肽酶活性，COPS5过表达导致了NCoR泛素化和蛋白酶体介导的NcoR降解。重要地是，他们证实在体内外临床前乳腺癌模型中COPS5过表达引起了tamoxifen耐药。遗传抑制COPS5的异肽酶活性即足以使得耐药乳腺癌细胞对tamoxifen再度敏感，由此为内分泌治疗耐药乳腺癌患者提供了一个潜在的治疗方法。

来自哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所与Brigham妇女医院、斯克里普斯研究所等机构的研究人员证实，在乳腺癌中谷氨酸旁分泌诱导HIF促进了癌变。这一研究发现发布在2016年6月30日的Cell杂志上（著名学者Cell发布癌症研究新成果 ）。

斯克里普斯研究所(TSRI)的科学家们发现了一个蛋白，其不仅启动了癌症生成，似乎在乳腺癌患者中促成了更高的死亡率。这些新研究发现发布在6月27日的Nature Structural & Molecular Biology杂志上，表明未来的治疗或许可以靶向这一称作为GlyRS的蛋白来阻止癌症生长（华人女科学家杨湘磊Nature子刊发现癌症双面蛋白）。

对乳腺癌细胞功能进行的一次迄今为止最大规模的分析调查，指出了数十个现有药物的新用途，一些药物发现新靶点及新的药物组合。发布在2016年1月14日Cell杂志上的研究结果，可供全世界的实验室利用来鉴别其他类型癌症中的新候选药物及阐明癌细胞抵抗治疗的机制（Cell发布史上最大规模乳腺癌研究成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

COPS5 amplification and overexpression confers tamoxifen-resistance in ERα-positive breast cancer by degradation of NCoR

Oestrogen receptor α (ERα) antagonists are used in endocrine therapies for ERα-positive (ERα+) breast cancer patients. Unfortunately the clinical benefit is limited due to intrinsic and acquired drug resistance. Here using integrated genomic and functional studies, we report that amplification and/or overexpression of COPS5 (CSN5/JAB1) confers resistance to tamoxifen. Amplification and overexpression of COPS5, a catalytic subunit of the COP9 complex, is present in about 9% of the ERα+ primary breast cancer and more frequently (86.7%, 26/30) in tamoxifen-refractory tumours. Overexpression of COPS5, through its isopeptidase activity, leads to ubiquitination and proteasome-mediated degradation of NCoR, a key corepressor for ERα and tamoxifen-mediated suppression of ERα target genes. Importantly, COPS5 overexpression causes tamoxifen-resistance in preclinical breast cancer models in vitro and in vivo. We also demonstrate that genetic inhibition of the isopeptidase activity of COPS5 is sufficient to re-sensitize the resistant breast cancer cells to tamoxifen-treatment, offering a potential therapeutic approach for endocrine-resistant breast cancer patients.

作者简介：

郭林

现任复旦大学附属肿瘤医院检验科主任。担任中华检验学会上海检验分会委员、中国免疫学会临床免疫分会和肿瘤标志专业委员会委员，《中国癌症杂志》、《检验医学》、《抗癌》、《中华临床医师杂志》编委，上海市政府采购咨询专家和上海市科委网上评审专家。在各类期刊上发表了40余篇论文，其中SCI收录11篇，并参与编写了《现代临床肿瘤学》和《临床肿瘤学概论》。目前承担课题包括973项目子课题和上海市科委重点项目，获得了上海市优秀发明银奖、铜奖各一项，获得1项国家发明专利，并申报了1项技术专利。