汕头大学张灏团队Nature子刊报道肿瘤驱动基因的蛋白质修饰和降解研究

　　

   针对癌症驱动基因ERBB2 （HER2）， 汕头大学张灏教授领导的研究团队报告了一个新的蛋白质修饰和降解通路，这一发现对于筛选病人用于个性化治疗，以及设计新的治疗靶点有指导意义。研究结果发布在6月27日的Oncogene杂志上。

   肿瘤驱动基因以及相关的靶向治疗药物多为细胞膜酪氨酸激酶，如EGFR家族。目前的研究和转化主要在基因组学方面，而作为肿瘤驱动基因，其蛋白质产物才是行使功能的主体。研究肿瘤驱动基因的蛋白质修饰有助于肿瘤精准靶向治疗。相对于酪氨酸激酶的磷酸化修饰，我们对有关如何去磷酸化修饰了解有限。

   张灏教授团队聚焦在肿瘤驱动基因酪氨酸激酶的去磷酸修饰。课题组发现受体型酪氨酸酶PTPRO在肿瘤中表达受到抑制，并且和病人预后相关。应用基因敲除和转基因小鼠模型首次证明PTPRO在体内发挥抑癌基因的功能。并通过交叉移植实验发现了PTPRO作用的主要细胞类型。体外和体内研究表明PTPRO调节ERBB2及其下游癌基因信号通路，并调控肿瘤的细胞周期。应用免疫共沉淀和邻位连接技术发现PTPRO可直接与ERBB2相互作用。并首次确认了PTPRO作用于ERBB2的主要酪氨酸位点。

   尽管ERBB2的细胞内降解可能有重要意义，但目前这方面了解非常有限。这一课题组发现PTPRO具有引起ERBB2的去磷酸化和导致ERBB2蛋白降解的双重作用。而这一蛋白降解并不主要依赖于泛素化机制，而是通过细胞内吞体以及溶酶体降解通路影响了ERBB2的半衰期。

   在临床转化方面，课题组还通过表观遗传学手段恢复PTPRO的表达抑制ERBB2以及下游癌基因的活性，从而对ERBB2介导的乳腺癌起抑制作用。这一发现对于肿瘤个体化治疗的病人选择，以及精准治疗的药物设计有指导意义。

原文摘要：

Oncogene. 2016 Jun 27. doi: 10.1038/onc.2016.213.
PTPRO represses ERBB2-driven breast oncogenesis by dephosphorylation and endosomal internalization of ERBB2.

The plasma membrane-associated tyrosine phosphatase PTPRO is frequently transcriptionally repressed in cancers and signifies poor prognosis of breast cancer patients. In this study, deletion of Ptpro in MMTV-Erbb2 transgenic mice dramatically shortened the mammary tumor latency and accelerated tumor growth due to loss of Ptpro within the breast cancer cells but not in surrounding tissue as confirmed by hetero-transplantation studies. Both in vitro and in vivo data demonstrated that the phosphatase activity was required for the inactivation of ERBB2 and its downstream signaling. PTPRO regulated the phosphorylation status of ERBB2 at Y1248. Co-immunoprecipitation and proximity ligation assay (Duolink) indicated that PTPRO directly physically interacted with ERBB2. Moreover, PTPRO phosphatase activity shortened the half-life of ERBB2 by increasing endocytotic degradation. PTPRO reexpression by demethylation treatment using 5-azacytidine reduced the proliferation and colony formation potential in ERBB2-positive breast cancer cells. Taken together, PTPRO inhibited ERBB2-driven breast cancer through dephosphorylation leading to dual effects of ERBB2 signaling suppression and endosomal internalization of ERBB2, Therefore, reexpression of PTPRO may be a potential therapy for ERBB2-overexpressing breast cancer.Oncogene advance online publication, 27 June 2016; doi:10.1038/onc.2016.213.