复旦大学Nature子刊发布表观遗传新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学、香港浸会大学的研究人员证实，在低氧条件下醋酸作为一种表观遗传代谢产物促进了脂质合成。这一研究发现发布在6月30日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

复旦大学的雷群英（Qun-Ying Lei）教授与杨芃原（Peng-Yuan Yang）教授是这篇论文的共同通讯作者。雷群英教授长期致力于肿瘤发生发展的分子机制研究，研究方向为肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰及其生理病理效应。杨芃原教授则在质谱新技术和蛋白质质谱分析新方法等研究方面取得不少重要的成果。

乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）作为一种重要代谢中间产物，被广泛用于大分子生物合成与能量生产中以支持细胞的生长与增殖。作为乙酰基的供体，乙酰辅酶A还与乙酰化修饰动态相关调控了蛋白质的功能。因此，维持细胞的乙酰辅酶A库对于调控各种细胞过程至关重要。

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在人类中，乙酰辅酶A主要是由葡萄糖和其他传统的碳源，如谷氨酰胺和脂肪酸氧化生成。然而，在人类脑癌中，葡萄糖只为细胞的乙酰辅酶A库贡献了不到50%的碳，表明存在替代性的乙酰辅酶A供应物。随后的一些研究揭示，癌细胞贪婪地捕获了醋酸来作为它们的替代性碳源在应激，尤其是缺氧条件下生成乙酰辅酶A，促进了脂质合成和肿瘤生长。但目前对于其潜在的机制仍不是很清楚。

在这篇新文章中，研究人员发现在缺氧细胞中醋酸诱导了组蛋白H3一种高度乙酰化状态。除了充当脂肪酸合成的代谢前体，醋酸通过增加启动子区域H3K9、H3K27和H3K56的乙酰化水平，主要激活了脂肪生成基因ACACA和FASN表达，由此促进了脂质从头合成。乙酰辅酶A合成酶(ACSS1, ACSS2)参与了这一醋酸介导的表观遗传调控。更重要地是，研究人员证实ACSS1/2高表达的肝细胞癌显示组蛋白H3乙酰化及FASN表达增高。

综上所述，这项证实了除了能作为一种直接的代谢前体诱导脂肪酸合成，醋酸还能够发挥一种表观遗传代谢产物作用促进缺氧压力下的癌细胞存活。

近年，雷群英教授课题组取得不少引人注目的研究成果。2015年5月，她与复旦大学的熊跃教授和管坤良教授合作，证实G蛋白β亚基(Gβ)作为E3泛素连接酶亚单位在靶向GRK2使之泛素化中发挥了非经典功能。这一重要研究发现发表在Molecular Cell杂志上（复旦熊跃、管坤良、雷群英Cell子刊进一步探索诺奖成果 ）。

2015年4月，雷群英教授领导复旦大学课题组与同济大学的合作者们一起证实，甲硫氨酸腺苷转移酶IIα （ Methionine adenosyltransferase IIα，MATIIα）乙酰化可以抑制肿瘤细胞生长，在人类肝癌中MATIIα K81乙酰化则减少。这一研究发现发表在Nature communications杂志上（复旦大学Nature Communications发表癌症研究新成果 ）。

2013年，复旦大学的雷群英研究小组证实，ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-Citrate Lyase，ACLY）乙酰化促进了脂类生物合成及肿瘤生长。这一研究发现在线发表在8月8日的Molecular Cell杂志上（复旦大学雷群英教授Cell子刊癌症研究新文章 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Acetate functions as an epigenetic metabolite to promote lipid synthesis under hypoxia

Besides the conventional carbon sources, acetyl-CoA has recently been shown to be generated from acetate in various types of cancers, where it promotes lipid synthesis and tumour growth. The underlying mechanism, however, remains largely unknown. We find that acetate induces a hyperacetylated state of histone H3 in hypoxic cells. Acetate predominately activates lipogenic genes ACACA and FASN expression by increasing H3K9, H3K27 and H3K56 acetylation levels at their promoter regions, thus enhancing de novo lipid synthesis, which combines with its function as the metabolic precursor for fatty acid synthesis. Acetyl-CoA synthetases (ACSS1, ACSS2) are involved in this acetate-mediated epigenetic regulation. More importantly, human hepatocellular carcinoma with high ACSS1/2 expression exhibit increased histone H3 acetylation and FASN expression. Taken together, this study demonstrates that acetate, in addition to its ability to induce fatty acid synthesis as an immediate metabolic precursor, also functions as an epigenetic metabolite to promote cancer cell survival under hypoxic stress.

作者简介：

雷群英

博士，教授，博士生导师, 国家杰出青年，****特聘教授，首席科学家。1993年获江西医学院学士学位，1999年获苏州医学院硕士学位，2002年获上海医科大学医学博士学位，之后在美国加州大学洛杉矶分校做博士后研究，2006年被复旦大学引进，先后入选上海市科委"浦江人才"、教育部"新世纪优秀人才"、上海市卫生系统"优秀学科带头人"、上海市教委"曙光学者"、上海市优秀学术带头人。2014年入选科技部中青年科技领军人才。
      
雷群英教授长期致力于肿瘤发生发展的分子机制研究，研究方向为肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰及其生理病理效应。
      
雷群英教授迄今发表SCI论文40篇。2012年获教育部自然科学一等奖（第五）和2014年获教育部自然科学二等奖（第一）。2011年获“明治生命科学杰出奖”。2012 年获得上海市三八红旗手、2013年获第十届中国青年女科学家奖和上海市牡丹奖等奖项。

杨芃原

复旦大学特聘教授，博士生导师，国家蛋白质基础研究专题专家组成员
 
1981年在中国科学技术大学北京研究生院获理学硕士学位，1987年在美国麻省州立大学(Amherst)获哲学博士学位，1987-1992年美国印第安那州立大学(Bloomington)博士后和厦门大学博士后。1994年起厦门大学教授、博士生导师，1998年起为复旦大学化学系教授、博士生导师。现担任复旦大学生物医学研究院院长（代），蛋白质组学与系统生物学研究所所长，国家蛋白质基础研究专题专家组成员，中国人类蛋白质组织理事长，中国质谱学会常务理事，并担任Proteomics、JPR、中国“分析化学”、“分析科学”、“光谱学与光谱分析”等多个杂志编委。曾获教育部2005年自然科学奖一等奖、2000年和2001年福建省科技进步一等奖，1998年度国家教育部科技进步二等奖，1994年度国家教委科技进步三等奖，中国化学会1997年度梁树权分析化学基础研究奖，2000年上海化学化工学会庄长恭基础研究奖， 2003年上海市优秀发明一等奖。
      
两次担任国家重点基础研究计划（973计划）首席科学家：“重大疾病的蛋白质组学”，“微流控学在化学和生物医学中的应用基础研究”。曾是上海市创新团队项目“肝脏疾病的系统生物学”的负责人之一，主持了上海市创新团队、市科委重大、重点项目4项，国家自然科学基金委重大、重点项目3项，面上项目7项。在质谱新技术和蛋白质质谱分析新方法等研究方面取得了重要的成果，已经发表SCI论文120多篇， 其中影响因子>5 的研究论文20余篇， 申请和公开发明专利10项。