乳腺癌转移复发关键基因被发现

同济大学高华教授研究组发现一个促使乳腺癌向多个器官转移的基因TM4SF1，相关研究论文近日发表在《Cell》杂志上。

　　

     Cell 杂志发表同济大学生命科学与技术学院 / 东方医院肿瘤转移研究所 / 转化医学高等研究院高华教授研究组和 Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Filippo G. Giancotti 教授研究组合作完成的题为 Multi-organ Site Metastatic Reactivation Mediated by Non-canonical Discoidin Domain Receptor 1 Signaling 的研究论文。本文利用乳腺癌转移复发的小鼠模型，结合全基因组功能相关的遗传学筛选，鉴定出四次跨膜蛋白 TM4SF1，和它介导的 collagen-DDR1-TM4SF1-Syntenin2-PKCα- Jak2-Stat3 信号转导通路，能够促进乳腺癌在多种靶器官的转移复发。

       肿瘤转移复发是绝大部分肿瘤病人死亡的最直接的原因。那些在乳腺癌发生早期，离开原发位的肿瘤细胞，会在肺，骨，和脑等多个远端器官，播种生长成致命的转移病灶。尽管肿瘤转移复发有重要的临床意义，但是对于它的研究，却非常薄弱，特别是在向多个靶器官转移的过程中，是否存在有核心的信号转导通路和转录调控，仍然不清楚。

       利用乳腺癌转移复发的小鼠模型，我们设计了一套高通量，全基因组水平，大规模的筛选模型，寻找到了一些与肿瘤转移直接相关的分子，其中一个强有力的促转移基因是 TM4SF1 (PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014)。TM4SF1 是一个进化上特异的四次跨膜蛋白家族的成员，作为一个“肿瘤特异性”的抗原，它在肺癌，结直肠癌，乳腺癌，和卵巢癌等多种肿瘤中都表达上调。基于我们实验室2014年发表于 PNAS 的研究基础之上，在本研究中，我们提供了充分的实验证明，TM4SF1 蛋白促进了乳腺癌细胞在多个靶器官的转移复发。TM4SF1 通过耦联具有酪氨酸蛋白激酶活性的胶原蛋白受体 DDR1，到下游 PKC 和 JAK2-STAT3 信号通路，并且进一步促进下游 Sox2，Oct4，和 Nanog 等转录因子的表达，来发挥功能。对临床样本的分析证明了这个信号通路和乳腺癌病人转移复发和生存的高度相关性。

       在以往大量研究的基础上，近来很多学者提出了这样一种假设，在肿瘤转移疾病中，抑制来自于肿瘤微环境的信号通路会显著的增强化疗和靶向治疗的疗效。我们的研究分离鉴定出的这个广谱的维持肿瘤微环境的信号通路，可能是这种新的治疗方式的首要靶点。基于此，我们将进一步研究在肿瘤转移治疗中，利用抗体或其它的生物手段破坏 DDR1 和 TM4SF1 之间的相互作用，或者新的、安全的 JAK2 激酶抑制剂，并且结合已有的化疗和靶向治疗，是否会达到更好的治疗效果。        生科院2013级硕士研究生高雅群，和2012级直博生胡健为本文的共同作者。生科院江赐忠教授提供了大力帮助。本研究工作得到国家重大科学研究计划（973），国家自然科学基金，上海****，上海高校特聘教授（东方学者），同济大学985专项经费，和东方医院启动基金的支持。

专家认为，切断和阻止该基因的表达，可能是治疗乳腺肿瘤转移复发的首要靶点。“我们的针对性治疗研究已经获得不错的效果。”高华表示。

要弄清TM4SF1基因，先要明白何谓跨膜蛋白。许多膜整合蛋白质（又称镶嵌蛋白）是兼性分子，它们的多肽链（核糖体通道）可横穿膜一次或多次，以疏水区跨越脂双层的疏水区（蛋白质多肽链的疏水区一般由疏水性氨基酸组成，如缬氨酸、亮氨酸等。这些疏水氨基酸组成的疏水区段会由于疏水作用而埋入多肽链的内部，而亲水区段多分布在多肽链的外侧。此外，跨膜蛋白的疏水区往往也是其跨膜区），与脂肪酸链共价结合。这种蛋白质跨越脂双层，也称跨膜蛋白。TM4SF1是一个进化特异的四次跨膜蛋白家族成员，在肺癌、结直肠癌、乳腺癌和卵巢癌等多种肿瘤中相对于正常组织都有上调表达。

肿瘤转移复发是绝大部分肿瘤患者死亡的最直接原因。在乳腺癌发生早期，肿瘤细胞会离开原发位，最终在肺、骨和脑等多个远端器官“播种生长”成致命的转移病灶。肿瘤转移复发具有重要的临床意义，相关研究却非常薄弱，特别是肿瘤向多个靶器官转移的过程是否存在核心基因，尚不清楚。

多年以来，高华研究组利用小鼠模型作为一种体内筛选工具，建立了高通量、全基因组水平、功能相关的遗传学筛选平台，寻找与乳腺癌、肺癌、直肠癌等肿瘤转移复发直接相关的分子及其细胞和分子机制。2014年，研究组发现了TM4SF1，它们在正常和肿瘤干细胞的自我更新中都扮演着非常重要的角色。

在此基础上，研究组继续运用免疫组化方法，对147例具有完整临床信息乳腺癌患者的组织微阵列进行分析，发现TM4SF1基因在乳腺癌患者中呈上调表达，患者的生存期明显缩短；反之，生存期明显延长。通过计算机生物信息分析3455例乳腺癌原发位和转移位肿瘤组织，同样得到了类似的结果。

高华说，根据TM4SF1基因表达的强弱，可以预测乳腺癌患者发生肿瘤转移的时间长短。“目前，我们正按照转化医学的思路，与国内相关企业合作，针对单克隆抗体、小分子化合物展开治疗研究，进展良好，效果不错。”高华说，国外一家企业也在针对我们发现的靶点开展药物研发，希望我们能早日找出针对乳腺癌的药物。