中国科大姚雪彪等人JBC新成果

　　

生物通报道：细胞迁移是由微管与质膜的动态相互作用所策划的。然而，这些相互作用是如何促进这些动态过程的，仍然有待于调查。7月22日，由中国科技大学长江特聘教授姚雪彪、北京中医药大学丁霞博士为首的一个研究小组，在国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表题为“Microtubule plus-end tracking protein TIP150 interacts with cortactin to steer directional cell migration”的学术成果，对这个问题进行了探讨。点击阅读该研究小组的更多研究成果：中科大Nature子刊解析细胞分裂调控新机制；中科大****连发权威期刊文章；中国科大长江特聘教授PNAS新文章。

细胞迁移是一种重要的生理学功能，在许多生物学过程中受到严格的调控，包括发育、组织重塑、伤口愈合和肿瘤转移。这些过程需要肌动蛋白微丝和微管之间的动态重组协调。皮动蛋白（CTN）是一种含有多结构域的支架蛋白，是由一个N末端酸性（NTA）结构域、六个半串联重复序列、一个螺旋状、一个富含蛋白质的区域和C末端一个Src同源（SH3）结构域组成。CTN是一个重要的支架蛋白，可促进肌动蛋白细胞骨架的聚合和重排。在功能上，CTN分布在凸起和前缘，对于细胞间粘附和细胞扩散所调控的细胞迁移来说，是必不可少的。重要的是，CTN在酪氨酸残基被磷酸化，响应生长因子受体，这调节着细胞的迁移。

微管是细胞骨架的三大组成部分之一，对于维护迁移细胞的物理和塑性特征是必需的。微管的正端延伸到细胞周围区域，在生长期和缩短期之间动态地切换。控制细胞迁移的细胞骨架相互作用，是由促进微管相关蛋白（MAPs）动态调控的机制介导的。以前的研究表明，MAPs依赖性调控途径，通过刺激迁移细胞前缘的肌动蛋白聚合，而控制着细胞的迁移，并通过调节动态的细胞粘附特性，调节黏着复合物的稳定和分解。

德国耶拿Biometra TAdvanced 96 SG，带领PCR仪进入8 ℃/秒的新时代！欢迎免费索取技术资料

粘着斑复合物在细胞外是通过与胞外基质（ECM）的结合而被启动的，在那里它们将ECM连接到肌动蛋白细胞骨架，并提高细胞迁移所需的锚点。迁移的细胞可组织一种动态的ECM，根据ECM刚度激活原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src，并协调各种细胞器动力学。一组MAPs可调节微管动力学，并在细胞内通过它们在微管正端的定位而相互作用，这被称为微管正端跟踪蛋白（+TIPs）。

该研究小组早期的研究表明，TIP150是一种基于EB1的微管正端跟踪蛋白，在细胞分裂期间对于精确的微管-着丝粒附着是必不可少的。最近该研究小组发现，在化疗期间TIP150对于动态的微管-质膜相互作用是必需的。微管正端与细胞皮层的结合，对于定向的细胞迁移是必需的。然而，TIP150在细胞迁移中的功能性和机械作用，仍然不明确。

在这项研究中，研究人员发现，TIP150通过其C末端富含脯氨酸的区域（CT150），与肌动蛋白结合蛋白CTN有着直接的关联。有趣的是，CT150可与CTN的SH3结构域联合，这种相互作用是由CTN的EGF引起的酪氨酸磷酸化负向调控的。此外，无论是TIP150还是CTN的抑制，都会抑制定向的细胞迁移。利用一种膜渗透性肽CT150扰乱TIP150-CTN相互作用，可抑制细胞的迁移。因此，这些研究表明，TIP150-CTN相互作用可通过将动态的微管正端与皮质的细胞骨架联系起来，而精心策划定向的细胞迁移。

（生物通：王英）

注：姚雪彪，博士，教育部长江特聘教授，博士生导师，“国家自然科学杰出青年基金”获得者。1995年毕业于美国加州大学伯克莱分校并获细胞分子生物学博士学位，其后在美国加州大学圣迭亚哥分校从事细胞分裂调控博士后研究。1997年被聘为美国威斯康星州大学医学院助理教授，现任中国科学技术大学教授。2002年被聘为973项目“调控细胞增殖重要蛋白质作用网络的研究”首席科学家。2003年获Georgia Cancer Coalition Eminent Scholar Award。曾任摩尔豪斯医学院生理系兼职副教授、教授。近年来已在Nat Cell Biol、Nature Protocol、J Cell Biol、Mol Cell Proteomics、Mol Biol Cell、Oncogene和J Biol Chem等国际学术期刊发表学术论文80余篇。

丁霞，医学博士，留美博士后，中西医结合临床专业博士生导师，北京中医药大学东直门医院中医内科学教研室主讲教师，教育部中医内科学重点实验室骨干成员。中国中西医结合学会诊断专业委员会委员美国细胞生物学学会会员美国胃肠学会会员北京中医药大学中西医结合创新引制基地成员北京中医药大学教育部创新团队成员国家自然科学基金项目评审委员科技部国际科技合作项目评审专家。

生物通推荐原文摘要：
Microtubule plus-end tracking protein TIP150 interacts with cortactin to steer directional cell migration
Abstract: Cell migration is orchestrated by dynamic interactions of microtubules with the plasma membrane cortex. How these interactions facilitate these dynamic processes is still being actively investigated. TIP150 is a newly characterized microtubule plus-end tracking protein essential for mitosis and entosis (Ward et al., 2014. J. Biol. Chem. 288,15771-15785; Xia et al., 2015. J. Mol. Cell Biol. 6, 240-54). Here we show that TIP150 links dynamic microtubules to steer cell migration via interacting with cortactin. Mechanistically, TIP150 binds to cortactin via its C-terminal tail. Interestingly, the C-terminal TIP150 proline rich region (CT150) binds to the SH3 domain of cortactin specifically and such an interaction is negatively regulated by EGF-elicited tyrosine phosphorylation of cortactin. Importantly, suppression of TIP150 or over-expression of phospho-mimicking cortactin inhibits polarized cell migration. In addition, CT150 disrupts the biochemical interaction between TIP150 and cortactin in vitro, and perturbation of the TIP150- cortactin interaction in vivo using a membrane-permeable TAT-CT150 peptide results in an inhibition of directional cell migration. Together, we reason that a dynamic TIP150-cortactin interaction orchestrates directional cell migration via coupling dynamic microtubule plus-ends to the cortical cytoskeleton.