军事医学科学院Cell Stem Cell发布细胞重编程重大突破

　　

生物通报道  来自军事医学科学院的研究人员报告称，他们采用一些确定的小分子将人类胃上皮细胞转化成为了多能内胚层祖细胞。这一重大的研究成果发布在7月21日的《细胞干细胞》（Cell stem Cell）杂志上。

军事医学院的裴雪涛（Xuetao Pei）教授和王韫芳（Yunfang Wang）是这篇论文的共同通讯作者。前者主要从事干细胞生物学与再生医学的基础及应用研究。后者则长期从事干细胞可塑性及其在组织再生中应用的基础及转化研究，尤其关注人胚胎干细胞/诱导重编程细胞及成体干细胞 诱导分化及其调控机制和策略研究。

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近十年来，研究干细胞的生物学家一直在寻找一种办法，利用人身上容易获取的体细胞制造多潜能细胞。自2006年日本京都大学山中伸弥教授在Cell上发表里程碑式文章，阐述了其用四个因子（Oct3/4、Sox2、Klf4和c-Myc）将小鼠成纤维细胞逆转为类似多能干细胞的实验结果，细胞重编程技术瞬时成为研究热点。细胞重编程指的是分化的细胞在特定条件下被逆转后恢复到全能型状态，或形成胚胎干细胞系，或者进一步发育成一个新个体的过程。它为干细胞研究和相关的疾病治疗打开了新的研究大门。

近年来，越来越多的研究证实通过谱系重编程方式，可以将终末分化的细胞进行直接转分化，或者去分化成为其祖细胞，通过这种方式不仅可以为临床应用提供足够的种子细胞，而且也避免了重编程路径长、诱导分化谱系杂和成瘤性的风险，从而可以为重大性疾病治疗的临床应用寻找更为理想可控的种子细胞。

在这篇文章中，作者们指出内胚层干/祖细胞在研究和再生医学中具有多种潜在应用。他们采用确定小分子组成的一种鸡尾酒，并获得来自组织特异性间质饲养层的支持，可诱导胃肠道上皮细胞生成人类诱导内胚层祖细胞(hiEndoPCs)。当用定义的指导分化的可溶性分子处理它们时，这些hiEndoPCs在培养物中显示克隆扩增，生成了肝细胞、胰腺内分泌细胞和肠上皮细胞。hiEndoPC衍生的肝细胞能够移植后在Fah−/−Rag2−/−小鼠体内挽救肝功能衰竭，且不同于人类胚胎干细胞（hESCs），移植的hiEndoPCs不会生成畸胎瘤。

由于人类胃上皮细胞可以从许多年龄段的捐献者处很容易地获得，这一转化策略可以生成具有各种潜在应用，包括用于个体化药物筛查和肝衰竭与糖尿病治疗的克隆扩增细胞群。

通过实验方法可以迫使分化细胞改变身份——例如，可以将成纤维细胞重编程为更原始的胚胎样干细胞，或转分化为其他的特化细胞类型，如肌肉、血液或神经细胞。这些技术对于研究细胞可塑性极有价值，并有望成为治疗神经退行性疾病的工具，但这一过程通常缓慢且低效。在2016年6月8日的Nature杂志上，研究人员克服了这些缺点，绘制出了成纤维细胞转变为神经元的分子线路图（Nature绘制细胞重编程分子线路图 ）。

在发布于2016年4月Science和Cell Stem Cell杂志上的两项研究中，由Gladstone研究所资深研究人员丁胜博士领导的一个科学家小组，采用化学鸡尾酒逐步诱导皮肤细胞改变成为了器官特异性干细胞样细胞，并最终转化成为心脏或脑细胞。这一研究发现为重编程细胞及避免遗传操作有关的医学担忧提供了一个更有效和可靠的方法（知名学者丁胜Science，Cell Stem Cell发表细胞重编程重大突破 ）。

中国医学科学院北京协和医学院的研究团队曾开发出一个附加体载体（episomal vector）系统，从成人外周血（PB）生成了无外源基因整合（integration-free）的诱导多能干细胞。2016年他们对这一系统进行优化，将重编程效率提升了一百多倍。这项研究发表在5月的Stem Cell Reports杂志上（中国医学科学院Cell子刊发表重编程新成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Conversion of Human Gastric Epithelial Cells to Multipotent Endodermal Progenitors using Defined Small Molecules

Endodermal stem/progenitor cells have diverse potential applications in research and regenerative medicine, so a readily available source could have widespread uses. Here we describe derivation of human induced endodermal progenitor cells (hiEndoPCs) from gastrointestinal epithelial cells using a cocktail of defined small molecules along with support from tissue-specific mesenchymal feeders. The hiEndoPCs show clonal expansion in culture and give rise to hepatocytes, pancreatic endocrine cells, and intestinal epithelial cells when treated with defined soluble molecules directing differentiation. The hiEndoPC-derived hepatocytes are able to rescue liver failure in Fah−/−Rag2−/− mice after transplantation, and, unlike hESCs, transplanted hiEndoPCs do not give rise to teratomas. Since human gastric epithelial cells are readily available from donors of many ages, this conversion strategy can generate clonally expandable cell populations with a variety of potential applications, including personalized drug screening and therapeutic strategies for liver failure and diabetes.

作者简介：

裴雪涛教授

 博士、博士生导师，国家“863计划”组织器官工程重大专项总体专家组组长、首席科学家；军事医学科学院输血医学研究所所长；军事医学科学院干细胞与再生医学研究中心主任；中国人民解放军血液监督鉴定中心主任。主要从事干细胞生物学与再生医学的基础及应用研究。在Exp Hematol、Leuk Res、Cancer J、Stem Cells、中华血液学杂志、生理学报等国内外学术杂志发表论著100余篇；主编、分主编及参与5部专著的编写。2005年于第2届世界再生医学大会获得唯一最高荣誉奖——Paul H Fraisse （保罗•弗雷泽）“最佳科学贡献奖”，这一殊荣是我国科学家在该领域获得的最高奖项—— 标志着我国已在国际再生医学领域占有重要的一席之地。

王韫芳

女，博士，研究员，博士生导师，北京市科技新星，国际学术期刊 Hepatology 杂志编委， Tissue Engineering 、 Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 等杂志审稿人。长期从事干细胞可塑性及其在组织再生中 应用的基础及转化研究，尤其关注人胚胎干细胞/诱导重编程细胞及成体干细胞 诱导分化及其调控机制和策略研究。作为负责人获得多项国家 863 项目、973 计 划、国科金面上项目等资助，总经费 2000 余万元。在国际期刊发表 SCI 收录论 文 30 余篇，总 IF 202。参编（译）书籍 7 部。申请国家发明专利、实用新型专 利 37 项，获授权 18 项，包括 2 项国际 PCT 专利。