王红艳研究组Cell子刊发布重要免疫发现

　　

生物通报道  中科院上海生命科学研究院的研究人员证实，TET3不依赖于DNA去甲基化抑制了I型IFN生成。这一研究发现发布在7月14日的《Cell Reports》杂志上。

中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的王红艳（Hongyan Wang）研究员是这篇论文的通讯作者。王红艳课题组主要从事免疫细胞介导的炎症相关疾病研究。

2014年3月，国际学术期刊IMMUNITY在线发表了王红艳研究组的论文。该研究发现巨噬细胞受细菌感染或细菌脂多糖LPS刺激后，升高血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）的表达。VEGFR-3形成负反馈环路，抑制TLR4-NF-κB介导的炎症反应，降低细菌感染导致的败血症或内毒素休克的发生。该项工作在探寻TLR4通路中新型阴性调控分子的方向迈进了一大步，为治疗重症感染导致的败血症提供了新的研究思路（王红艳研究组Immunity揭示通路研究新机制 ）。

2014年8月，王红艳研究组在国际学术期刊Journal of Neuroinflammation发表科研成果。该项研究发现Met-CCL5有望作为延长狂犬病患者生存时间的潜在药物，为治疗狂犬病提供了新策略（发现延长狂犬病患者生存时间潜在药物）。

2015年，王红艳研究员与中科院上海生命科学研究院的胡苹合作，发现将一些炎症相关的细胞因子组合到一起可以促进肌肉干细胞长期扩增。这项研究发表在5月15日的Cell Research杂志上（中科院Cell Res：让干细胞长期扩增的秘方 ）。

I型干扰素(IFNs)包括IFN-α和IFN-β。越来越多的证据表明，I型IFNs在疾病中发挥多方面的作用。最初，I型IFNs被发现是重要的抗病毒细胞因子，近期的一些研究报告提出在病毒诱导的慢性感染中阻断I型IFN信号可以减少免疫抑制，加速清除持续性感染。在细菌感染过程中，I型IFNs可以通过生成一些促炎症细胞因子来保护宿主，但也有人提出李斯特菌（Listeria）劫持I型IFNs诱导了过度凋亡。除了传染病，I型IFNs还可能在一些自身免疫疾病中充当了双刃剑。过度的干扰素被认为是全身性红斑狼疮（SLE）患者一个突出的方面，而IFN-β被用作为治疗多发性硬化症的药物。因此，精确调控I型IFN生成对于维持宿主稳态至关重要。

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TET蛋白家族包括TET1、TET2和TET3，可催化胞嘧啶上的甲基氧化。研究证实TET家族成员参与了包括造血作用在内的许多发育过程。TET2突变是血液系统肿瘤的促进因素，一些小鼠研究提出突变TET2导致了普通髓系祖细胞(CMP)异常分化。此外，有人提出TET1是非霍奇金B细胞淋巴瘤中的肿瘤抑制因子。而新出现的证据证实，TET家族还在免疫细胞中起着至关重要的作用。在T细胞中，TET2能够调控FoxP3表达，影响CD4+FoxP3+调节性T细胞的分化与稳态。在骨髓细胞中，近期的研究发现表明TET2参与了IL-6的生成。TET3也在免疫细胞中表达，但对于它在免疫细胞生成I型IFN中所起作用还不清楚。

在这里，研究人员证实DNA去甲基化酶TET3是IFN-β响应poly(I:C)刺激或病毒感染的一个负向调控因子。删除TET3可增强抗病毒反应，提高IFN-β和IFN刺激基因表达。TET3的催化结构域对于抑制IFN-β生成至关重要，但TET3的酶活性是非必要条件。他们证实，TET3的催化结构域与HDAC1和SIN3A互作，因此促进了它们与Ifnb1启动子结合。

这项研究证实TET3独立于DNA去甲基化调控了I型IFN生成。这不仅阐明了在免疫细胞中TET3是基因调控的一个信号蛋白，还将有助于开发出I型IFN相关疾病的预防策略。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TET3 Inhibits Type I IFN Production Independent of DNA Demethylation

Type I interferons (IFNs) play both beneficial and harmful roles in antiviral responses. Precise regulation of host type I IFNs is thus needed to prevent immune dysregulation. Here, we find that the DNA demethylase TET3 is a negative regulator of IFN-β in response to poly(I:C) stimulation or viral infection. Deletion of TET3 enhances antiviral responses, with elevated expression of IFN-β and IFN-stimulated genes. The catalytic domain of TET3 was critical for the suppression of IFN-β production, but TET3 enzymatic activity was dispensable. Instead, the catalytic domain of TET3 interacts with HDAC1 and SIN3A, thus enhancing their binding to the Ifnb1 promoter. Our study demonstrates that TET3 negatively regulates type I IFN production independent of DNA demethylation. This not only sheds light on TET3 as a signaling protein in immune cells for gene regulation but also will help to develop strategies to prevent type I IFN-related disease.

作者简介：

王红艳
 
1993-1998 年安徽医科大学临床医学系本科；1998-2001 年安徽医科大学免疫系和中国预防医学科学院病毒所基因工程国家重点实验室联合培养硕士；2001-2006 英国伦敦帝国理工学院(Imperial College London) 博士及Research Associate； 2006-2010 英国剑桥大学Research Fellow；2010年3月 任上海生化与细胞所研究员，研究组长；2011年入选中国科学院****及上海市浦江人才计划。

研究方向：免疫细胞介导的炎症相关疾病

研究工作：我们利用基因工程突变小鼠及相应疾病模型，结合病人样品，通过生化、细胞生物学技术，影像和流式细胞仪等检测方法，主要：（1）鉴定淋巴细胞“inside-out”和“outside-in”通路中的新型信号分子及其调控整合素粘附功能的分子机制；（2）筛选巨噬细胞和T细胞调控炎症反应的新型信号传导通路；(3) 巨噬细胞和T细胞介导的炎症反应在抗感染、肿瘤和自身免疫性疾病中的功能和分子机制。