多人群系统性红斑狼疮GWAS-meta分析 推动免疫性疾病精准医学进程

　　

7月12日，国际著名杂志《Nature Genetics》（自然遗传）在线发表了中日友好医院、安徽医科大学、伦敦国王学院与香港大学共同完成的多人群系统性红斑狼疮（SLE）全基因组meta分析研究成果，该研究不仅发现了10个新的SLE易感基因或位点，同时在揭示了SLE在人群间患病率不同的遗传学基础，为进一步探讨疾病病因和发病机制研究提供了新的科学依据。

SLE是一种临床表现复杂多样的慢性自身免疫性疾病，以产生自身抗体、补体活化、免疫复合物沉积并累及多个组织器官为特征，其具体的病因和发病机制至今尚未明确，目前认为与遗传、免疫异常、性激素及环境等多种因素有关，由遗传素质与环境交互作用引起，属于多个易感基因参与的复杂疾病。该病多累及青壮年（尤其多见于育龄期妇女），患者的社会生产力和社会适应力均面临很大压力，男女构成比为1:9。SLE的患病率在不同种族人群间有着较大的差异，其中欧美人群的患病率较低（约为20/100000），亚洲人群患病率约为31-70/100000，而非洲人群的患病率则中高达160-200/100000。截止2016年，已经有近20项关于SLE全基因组关联分析的研究成果相继发表，发现了至少60个SLE易感性相关联的区域/基因，但这些易感位点尚不足以充分解释SLE的遗传学发病机制。

为了进一步揭示SLE的遗传学发病机制并探讨SLE发病的人群异质性，中日友好医院与安徽医科大学联合英国伦敦国王学院（King’s College London）和中国香港大学开展多人群大样本量GWAS-meta分析研究，发现了10个新的SLE易感位点，并验证出目前大多数已报道的易感区域在中国人群和欧洲人群中均存在风险变异。同时，本研究对目前已知SLE易感位点进行了精细定位研究，初步确定了不同易感位点中的潜在致病变异。由于SLE在不同人群的患病率存在显著差异，表现为欧洲人群<美洲人群<亚洲人群<非洲人群，但具体原因尚不清楚。本研究通过整合目前已知SLE易感位点结合千人基因组数据进行不同人群遗传风险度评分（GRS），发现GRS与人群患病率成正比，首次从遗传学角度上解释了人群间患病率存在显著差异的原因。

该项目负责人，中日友好医院、安徽医科大学皮肤病研究所崔勇教授表示，SLE位于红斑狼疮病谱的重症端，可累及全身多个系统，既往流行病学研究提示种族差异和遗传异质性在SLE的发生、发展以及引起复杂的临床表现方面中起到重要的作用。本研究不仅系统全面的评估了SLE发病的人群异质性，同时首次通过基因组学研究手段明确了人群间患病率差异存在遗传学基础。该研究极大地推进了整个SLE遗传学研究的进展，为后续的SLE临床转化应用和精准医疗奠定了坚实的基础。同时，该研究为其他复杂疾病的遗传学研究提供了一个典范。未来我们将继续开展深入研究，整合目前已知易感位点，建立SLE疾病预测模型，为临床疾病诊断提供遗传学诊断标准。
英国国王学院该项目负责人Timothy J Vyse教授和香港大学该项目负责人杨万岭教授表示，该研究在SLE遗传学研究领域中具有重要意义，研究不仅发现了大量的新的疾病易感基因，同时利用统计学手段对目前已知SLE易感位点进行了精细定位研究，并揭示了人群间患病率不同的遗传学基础。该研究体现了多人群数据整合在复杂疾病研究的优势，相关研究成果将大大加深我们对SLE疾病的认识。

该论文的第一作者为伦敦国王学院David L Morris博士、安徽医科大学皮肤病研究所盛宇俊博士、香港大学Yan Zhang博士。通讯作者为伦敦国王学院Timothy J Vyse教授，中日友好医院、安徽医科大学皮肤病研究所崔勇教授，香港大学杨万岭教授。

Genome-wide association meta-analysis in Chinese and European individuals identifies ten new loci associated with systemic lupus erythematosus

Systemic lupus erythematosus (SLE; OMIM 152700) is a genetically complex autoimmune disease. Genome-wide association studies (GWASs) have identified more than 50 loci as robustly associated with the disease in single ancestries, but genome-wide transancestral studies have not been conducted. We combined three GWAS data sets from Chinese (1,659 cases and 3,398 controls) and European (4,036 cases and 6,959 controls) populations. A meta-analysis of these studies showed that over half of the published SLE genetic associations are present in both populations. A replication study in Chinese (3,043 cases and 5,074 controls) and European (2,643 cases and 9,032 controls) subjects found ten previously unreported SLE loci. Our study provides further evidence that the majority of genetic risk polymorphisms for SLE are contained within the same regions across both populations. Furthermore, a comparison of risk allele frequencies and genetic risk scores suggested that the increased prevalence of SLE in non-Europeans (including Asians) has a genetic basis.