华中科大权威期刊发表癌症研究成果

　　

生物通报道：近期，来自华中科技大学同济医学院的研究人员，在国际著名肿瘤学期刊《Clinical Cancer Research》在线发表了题为“Tumor-associated Lymphatic Endothelial Cells Promote Lymphatic Metastasis by Highly Expressing and Secreting SEMA4C”的研究成果。华中科技大学同济医学院的马丁教授和高庆蕾博士，是这项研究的共同通讯作者。相关阅读：华中科技大学Nature子刊发现抑癌miRNA；华中科大****Lancet发表糖尿病新成果；华中科技大学权威期刊揭示促癌miRNA。

淋巴管是癌细胞传播的主要道路之一，尤其是在肿瘤生长的初始阶段。淋巴结转移的程度对于许多类型的癌症有重要预后意义，包括乳腺癌和宫颈癌。淋巴管转移被视为转移的被动通道。更高的淋巴管密度(LVD)被认为可增加侵袭性肿瘤细胞进入淋巴脉管系统的机会。然而，最近针对淋巴内皮细胞（LECs）在炎症（如伤口愈合和肿瘤转移）中的免疫调节功能的研究，包括对LECs的新关注。除了为白细胞运输提供一个物理交通路线之外，LEC已成为控制运输功能并直接与免疫细胞沟通的活跃因子。然而，LEC是否以及如何积极调节淋巴管生成或与肿瘤细胞的交流，仍然还不清楚。

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在这项研究中，该研究小组探讨了肿瘤相关淋巴管是否可能在肿瘤转移中发挥着积极的作用。研究人员在cDNA微阵列分析之后，对淋巴管进行了原位激光捕获显微切割，来确定淋巴内皮细胞（LECs）的表达谱。通过RT-PCR、ELISA或免疫印迹，测量了基因表达水平和信号通路的活性。通过免疫组织化学评估了淋巴管生成。使用荧光成像技术测量了淋巴结转移。另外研究人员使用迁移试验和LECs的tube-formation试验，体外评估了SEMA4C对淋巴管生成的影响。

结果发现，肿瘤相关LECs在分子构成和功能上不同于正常的相对物。除了表达高水平的膜结合SEMA4C，肿瘤相关的LECS也产生可溶性的SEMA4C(sSEMA4C)。在乳腺癌和宫颈癌患者中，研究人员检测到了增加的血清sSEMA4C。发生转移的患者具有更高水平的血清sSEMA4C。sSEMA4C可通过激活LECs中的PlexinB2-ERBB2 信号，而促进淋巴管生成，并通过激活PlexinB2-MET信号促进了肿瘤细胞的增殖和迁移，从而促进淋巴转移。虽然SEMA4C信号通路在LECs和肿瘤细胞之间是不同的，但是RHOA激活对于SEMA4C在两种类型细胞中的影响，是必要的。

因此，本研究得出结论，肿瘤相关的LECs可产生sSEMA4C来促进肿瘤的淋巴转移。这些结果指出，SEMA4C和RHOA可能是潜在的治疗靶点，更高水平的血清sSEMA4C可能是乳腺癌和宫颈癌的一个标志物。

（生物通：王英）

注：马丁教授，博士生导师，华中科技大学特聘教授，国家杰出青年基金获得者，国家重点规划项目“973”首席科学家，卫生部突出贡献中青年专家，教育部创新团队带头人。中华医促会妇儿专业委员会主任委员，中华医学会湖北省妇产科专业委员会主任委员，同济医学院学术委员会及学位委员会委员。国家重点学科妇产科学系主任，“湖北省肿瘤侵袭转移重点实验室”主任。

生物通推荐原文摘要：
Tumor-associated Lymphatic Endothelial Cells Promote Lymphatic Metastasis by Highly Expressing and Secreting SEMA4C
Abstract
Purpose:Lymphatic vessels are mainly regarded as passive conduits for the dissemination of cancer cells. In this study, we investigate whether and how the tumor-associated lymphatic vessels may play an active role in tumor metastasis Experimental Design:In situ laser capture microdissection of lymphatic vessels followed by cDNA microarray analysis was used to determine the expression profiling of lymphatic endothelial cells (LECs). Gene expression levels and activity of signaling pathways were measured by real-time RT-PCR, ELISA or immunoblotting. Lymphangiogenesis was assessed by immunohistochemstry. Lymph-node metastasis was measured using fluorescence imaging. The effects of SEMA4C on lymphangiogenesis in vitro were evaluated using migration assay and tube-formation assay of LECs Results:Tumor-associated LECs are molecularly and functionally different from their normal counterparts. In addition to expressing high levels of membrane-bound SEMA4C, tumor-associated LECs also produced soluble SEMA4C (sSEMA4C). Increased serum sSEMA4C was detected in patients with breast cancer and cervical cancer. Patients with metastasis had much higher levels of serum sSEMA4C. sSEMA4C promoted lymphangiogenesis by activating PlexinB2-ERBB2 signaling in LECs, and promoted the proliferation and migration of tumor cells by activating PlexinB2-MET signaling, thus promoting lymphatic metastasis. Although the SEMA4C signaling pathways differ between LECs and tumor cells, RHOA activation was necessary for the effects of SEMA4C in both types of cells Conclusions:Tumor-associated LECs produce sSEMA4C to promote lymphatic metastasis of tumors. Our results suggest that SEMA4C and RHOA might be potential therapeutic targets, and that higher serum sSEMA4C could be a marker for breast cancer and cervical cancer