顶尖干细胞专家：让骨髓移植更安全的方法

最近，哈佛大学干细胞研究所(HSCI)的科学家们，开发出了一种使骨髓——造血干细胞——移植更安全的疗法，因此，可能更广泛适用于数以百万计患有血液疾病（如镰状细胞性贫血、地中海贫血和艾滋病）的人。相关研究结果发表在《Nature Biotechnology》杂志。

　　

生物通报道：最近，哈佛大学干细胞研究所(HSCI)的科学家们，开发出了一种使骨髓——造血干细胞——移植更安全的疗法，因此，可能更广泛适用于数以百万计患有血液疾病（如镰状细胞性贫血、地中海贫血和艾滋病）的人。

目前，骨髓移植是治疗这些血液疾病唯一有效的疗法。但是，对于新的、移植的干细胞来说，要发挥它们的作用，首先必须“驱逐”或杀死有缺陷的干细胞。要做到这一点，就需要病人忍受化疗和辐射——对身体的恶性攻击，会产生终生的影响。

最近在《Nature Biotechnology》杂志上发表的一项研究中，HSCI和马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员，与波士顿儿童医院以及Dana Farber癌症研究所合作，开发出了一种无毒的移植程序，使用抗体来特异性地靶定小鼠体内的造血干细胞，他们希望，这种方法将使这些病人的造血干细胞移植更加安全。这种新的治疗方法可清除超过98%的造血干细胞，从而使其像化疗和放疗一样有效。

本文资深作者是哈佛大学医学教授、干细胞研究所共同所长David Scadden博士，他是当今干细胞方面的顶尖科学家，作为干细胞研究的中青年骨干，专长于干细胞分化再生的微环境调控机理研究，他的相关研究点击：Cell：揪出癌细胞的代谢软肋；Cell子刊封面：用CRISPR技术靶向人类干细胞。Scadden博士表示：“我们不是使用非靶向药物，它们很多间接的伤害，们认为我们可以利用免疫系统的精度，特别是抗体。”

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作为免疫系统的一部分，抗体会在体内自然地寻找并摧毁外来物。Scadden实验室博士后、本文第一作者Rahul Palchaudhuri，给CD45靶向抗体装备上一个只能破坏现有造血干细胞的有效载荷。这个有效载荷可通过遗传破坏之外的方式杀死细胞，与目前的标准治疗方法相反。

Palchaudhuri说：“抗体对于它们的靶标具有显著的特异性。我们可以指导它们到达CD45，这个细胞标记只在血液系统中表达。这样我们就避免了对非血液组织的毒性。”

不同于化疗和放疗——会肆意破坏细胞和组织（无论它们健康与否），CD45靶向抗体可让胸腺和骨髓安然无恙——这些环境对于T细胞和先天免疫细胞是至关重要的。接受这种抗体治疗的动物，能够抵御对于辐射治疗小鼠来说是致命的感染。目前，移植后感染是很常见的，可能是很严重的，从而导致大量的人死亡。

通过标准治疗方法，大约十分之一的患者会在移植后无法活下去。他们可能患有发育迟缓和智力发育不全、不孕症和DNA受损；目前，患者只能尝试一种有疗效的移植，但是会在后期增加罹患癌症的风险。

Scadden解释道，正因为如此，家庭和医生经常在移植这种选择面前退缩，特别是当涉及到儿童治疗时，这将限制基因治疗和将使用的基因编辑的突破程度。

接受这种抗体治疗的动物，有很宽的十天时间窗口，在这段时间内它们可以接受骨髓移植，没有接受骨髓移植的动物能够完全恢复，且没有副作用。此外，使用这种抗体方法，患有镰状细胞性贫血的小鼠可被成功移植，它们的贫血得以治愈。这同样适用于人类，相当于在病床上几个月的恢复，可能被一种门诊手术取而代之，并且，移植失败不会是致命的。

Scadden说：“如果这种方法也适用于人类，那么它将真正改变提供者与患者之间的会话方式。特别是，那些患有遗传疾病的人，目前正在为他们研发新的基因编辑和基因治疗技术。”

科学家们现在正试图确定将对人类有效的抗体，并且一家公司将把这项工作进行转化，并确定哪些模型在临床环境中是非常有用的。Scadden说：“这将精密医学带到了移植的领域。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Non-genotoxic conditioning for hematopoietic stem cell transplantation using a hematopoietic-cell-specific internalizing immunotoxin
Abstract: Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) offers curative therapy for patients with hemoglobinopathies, congenital immunodeficiencies, and other conditions, possibly including AIDS. Autologous HSCT using genetically corrected cells would avoid the risk of graft-versus-host disease (GVHD), but the genotoxicity of conditioning remains a substantial barrier to the development of this approach. Here we report an internalizing immunotoxin targeting the hematopoietic-cell-restricted CD45 receptor that effectively conditions immunocompetent mice. A single dose of the immunotoxin, CD45–saporin (SAP), enabled efficient (>90%) engraftment of donor cells and full correction of a sickle-cell anemia model. In contrast to irradiation, CD45–SAP completely avoided neutropenia and anemia, spared bone marrow and thymic niches, enabling rapid recovery of T and B cells, preserved anti-fungal immunity, and had minimal overall toxicity. This non-genotoxic conditioning method may provide an attractive alternative to current conditioning regimens for HSCT in the treatment of non-malignant blood diseases.