徐爱民教授Nature子刊发表代谢研究新成果

　　

生物通报道  来自香港大学、复旦大学等处的研究人员证实，在胰腺β细胞中MDM2–p53-丙酮酸羧化酶信号轴将线粒体代谢与葡萄糖刺激的胰岛素分泌连接起来。这一研究发现发布在6月6日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

香港大学的徐爱民（Aimin Xu）教授和Kenneth K. Y. Cheng博士是这篇论文的共同通讯作者。徐爱民教授的研究方向为肥胖及糖尿病、心血管疾病的基础和应用研究，他在肥胖相关的糖尿病研究方面深有造诣，在cell metabolism、diabetes等国际著名刊物上发表论文多篇。

2013年，徐爱民教授与温州医学院的李校堃教授合作在小鼠中证实，脂联素（Adiponectin）介导了成纤维细胞生长因子21（FGF21）对血糖稳态和胰岛素敏感性的代谢效应。相关论文发表在Cell Metabolism杂志上（温州医学院Cell子刊代谢研究新成果）。

脂联素ADN是脂肪细胞分泌的一种激素，能提高胰岛素敏感性，抵抗糖尿病、炎症和动脉粥样硬化。近来越来越多的证据表明，ADN有保护神经的活性，但人们并不清楚这其中的机制。2014年，徐爱民教授和苏国辉教授领导香港大学的研究团队在PNAS杂志上发表文章，揭示了脂联素调节海马神经发生和缓解抑郁行为的新功能（苏国辉、徐爱民教授PNAS：运动为何能够抗抑郁 ）。

2015年，香港大学的徐爱民研究团队发现，脂联素能够促进M2巨噬细胞的增殖，增强低温诱导的皮下脂肪组织棕色化。这一成果发表在Cell Metabolism杂志上（徐爱民教授新发Cell子刊：让脂肪燃烧起来 ）。

葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）受到胰腺β细胞中与线粒体氧化代谢相关的一个复杂代谢过程的严密控制。这一过程调节异常可促成糖尿病形成。线粒体发挥燃料传感器和生成器作用，通过三羧酸（TCA）循环生成许多的偶联因子将葡萄糖代谢与胰岛素分泌联系在一起。在线粒体中，糖酵解生成的丙酮酸经代谢生成NADH和FADH2，随后通过呼吸链氧化产生ATP。ATP/ADP比值增高诱导ATP敏感钾(KATP)通道关闭，使得膜去极化和钙内流，转而导致第一时相胰岛素分泌。另一方面，诸如NADPH、α-酮戊二酸和GTP等在三羧酸循环的线粒体丙酮酸循环过程中生成的副产物充当了第二时相胰岛素分泌的放大因子。各种线粒体酶如苹果酸酶、丙酮酸脱氢酶激酶和丙酮酸羧化酶(PC)协调了这些代谢信号通路，然而对于它们在糖尿病β细胞功能障碍发病机制中的分子调控和确切作用还不是很清楚。

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转录因子p53是一个确定的肿瘤抑制因子，可以被DNA损伤和氧化应激等广泛的压力所激活。新证据表明p53在胰岛素抵抗、内皮功能障碍、肝病和心脏病等肥胖和年龄相关的一些心血管代谢疾病中起作用。但目前对于p53在β细胞功能，尤其是GSIS中所起的作用还有待阐明。

在这篇新文章中研究人员证实，通过遗传删除或药物抑制它的负调控因子MDM2来激活β细胞中的p53可损害GSIS，导致小鼠葡萄糖耐受不良。机制研究表明，p53激活抑制线粒体PC表达，导致了生成三羧酸循环中间产物草酰乙酸和NADPH，损害氧消耗。在MDM2缺失胰岛中恢复PC表达可挽救缺陷性GSIS和线粒体代谢。在致糖尿病条件下，小鼠β细胞中MDM2和p53上调，而PC减少。药物抑制p53可通过恢复PC表达而缓解糖尿病胰岛中的缺陷性GSIS。

因此，这一MDM2–p53–PC信号轴将线粒体代谢与胰岛素分泌和葡萄糖稳态联系起来，这有可能代表了糖尿病的一个治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The MDM2–p53–pyruvate carboxylase signalling axis couples mitochondrial metabolism to glucose-stimulated insulin secretion in pancreatic β-cells

Mitochondrial metabolism is pivotal for glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) in pancreatic β-cells. However, little is known about the molecular machinery that controls the homeostasis of intermediary metabolites in mitochondria. Here we show that the activation of p53 in β-cells, by genetic deletion or pharmacological inhibition of its negative regulator MDM2, impairs GSIS, leading to glucose intolerance in mice. Mechanistically, p53 activation represses the expression of the mitochondrial enzyme pyruvate carboxylase (PC), resulting in diminished production of the TCA cycle intermediates oxaloacetate and NADPH, and impaired oxygen consumption. The defective GSIS and mitochondrial metabolism in MDM2-null islets can be rescued by restoring PC expression. Under diabetogenic conditions, MDM2 and p53 are upregulated, whereas PC is reduced in mouse β-cells. Pharmacological inhibition of p53 alleviates defective GSIS in diabetic islets by restoring PC expression. Thus, the MDM2–p53–PC signalling axis links mitochondrial metabolism to insulin secretion and glucose homeostasis, and could represent a therapeutic target in diabetes.

作者简介：

徐爱民教授

于1989年在安徽医科大学获得学士学位。1999年在新西兰Auckland大学获得分子生物学博士学位。2002年徐爱民教授在香港大学成立了自己的实验室。继续从事脂联素相关研究。徐爱民教授目前任职于香港大学医学与药理学系教授，同时担任香港大学抗体与免疫测定中心主任。他发现并分类了许多重要的脂肪因子和肝脏因子，参与肥胖相关的心脏代谢并发症。包括脂肪细胞脂肪酸结合蛋白、Lipocalin-2脂联素和FGF21等。此外，他的研究工作有助于我们理解脂肪组织炎症的分子基础。他也是8项美国专利的主要发明者。他的团队建立了一系列免疫分析产品用于临床诊断、药物筛选、临床及基础研究。