癌症化疗为何会产生耐药性？

　　

生物通报道：此前一些突变致癌基因功能的研究获得了治疗上的重要进展，但是，一些研究人员开始担心目前摘取的都是低处的果实，找到的是可以作为癌症药物靶标的个体突变基因，要想进一步寻找相关的新靶标也许会很难。

为了解决这一问题，研究人员开始利用一些新的运算方法和系统生物学方法分析大量数据，了解是什么令癌细胞发生了改变。同时不再单纯找寻改变特异性蛋白的突变，而是转为思考多种基因表达的变化，如何会促进或者引发癌症的发生。以下四位专家为我们提供了他们寻找癌症新靶标的idea：

保守古老的基因

研究者：普林斯顿大学生物物理学家Robert Austin

研究策略：寻找即具有高度序列保守性，又在基因表达时出现变化的基因

作用机理：

癌症造成的死亡常常是由于癌细胞转移和出现耐药性而导致的，Austin和他的同事希望能弄清楚为什么癌症会对化疗产生抗性。

为此研究人员分析了一种始于骨髓的蜂窝状结构的癌症：多发性骨髓瘤（multiple myeloma）。这种癌症是浆细胞的恶性肿瘤，主要表现为骨髓内肿瘤性浆细胞增生，常侵犯多处骨组织，引起多发性溶骨性病损。这种疾病发病年龄多在50～60岁之间，40岁以前少见。男性多于女性。

多发性骨髓瘤由于会在骨髓的角落和缝隙中分离出小团细胞，因此很容易产生化疗抗性。研究人员构建了一个迷宫样的六边形骨髓模型，相互之间通过宽度刚好能让癌细胞通过的狭窄通道相连，然后就让癌细胞在这个六边形结构中生长，并施用化疗药物阿霉素doxorubicin ，看看细胞如何产生耐药性。

由此Austin等人推断一些一直不会改变的基因也许在癌细胞面临威胁的时候发挥重要作用，能保存癌细胞活力，因此他们决定了解这些基因极度保守的序列。

“哪些区域是不会变异，但会发生上调或下调？”曾是普林斯顿大学研究生的Amy Wu说，她现在是美国国家标准与技术研究院的一名博士后，“这些基因也许在抗性方面发挥了作用。”

研究人员发现在耐药细胞中，一些高度保守，但表达出现变化的基因会编码对于健康细胞日常功能至关重要的蛋白，比如说，PSMC1基因表达降低涉及精密的DNA损伤应答过程和细胞周期，而PGK1基因表达的增加则与磷酸化和糖酵解有关。此外，Austin研究组还注意到这些保守基因中也具有相对古老的起源。

研究人员建议研发癌症药物的公职人员应该了解下这些古老的保守基因，“我们要做的不是消灭它们，而是让其表达增加或者降低，恢复到更加正常的水平，”Austin说。

此外，这个研究组也致力于癌细胞转移研究，他们曾对肿瘤中的转移性细胞和良性细胞进行了系统性的比较，发现转移性细胞能够对环境施加更大的力，并且更容易进入周围的小空隙。

他们发现，转移性的乳腺癌细胞与健康乳腺细胞在众多方面存在巨大的差异，包括细胞力学、细胞迁移能力、对氧气条件的应答、蛋白质合成和细胞的粘附能力等。此前，人们并不了解使良性细胞转变为转移性细胞的机制，而这项研究为此带来了新的启示。转移性癌细胞的全面解析

参考文献：

A physical sciences network characterization of non-tumorigenic and metastatic cells