厦门大学生科院韩爱东教授最新JBC文章

这项揭示了腺病毒蛋白E1A抑制乙酰转移酶KAT2B（也称为PCAF）的组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性的分子机制，是一个典型的病毒蛋白调控宿主细胞的表观遗传的例子。

　　

厦门大学生科院韩爱东教授课题组7月1日在《The Journal of Biological Chemistry》上发表了题为“Competitive Inhibition of Lysine Acetyltransferase 2B by aSmall Motif of the Adenoviral Oncoprotein E1A”的研究论文。该成果揭示了腺病毒蛋白E1A抑制乙酰转移酶KAT2B（也称为PCAF）的组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性的分子机制，是一个典型的病毒蛋白调控宿主细胞的表观遗传的例子。

腺病毒自身不具备复制功能，专门寄生于宿主细胞，借助宿主的复制系统获取生命活动所需要的物质和能量完成自身的增殖。腺病毒的一个早期蛋白E1A与宿主体内多种转录激活因子、抑制因子、细胞周期调控因子互相作用，完成自身增殖的同时促进细胞增长，但阻止细胞分化。

E1A蛋白含有四个保守区域CR1、CR2、CR3和CR4。韩爱东课题组定义了E1A的氮端还含有一个大约33个氨基酸组成的基序，称之为cNM（conserved N-terminal motif）。他们发现cNM虽小，但它是E1A中行使抑制功能的主要部分。他们还发现cNM通过疏水作用力乙酰结合辅酶A的结合口袋，而抑制PCAF乙酰转移酶的活性。cNM基序与辅酶A之间存在直接竞争的关系，但并不影响组蛋白子底物H3的结合，阻止乙酰辅酶A的进入，从而抑制PCAF对组蛋白H3在K9和K14的乙酰化修饰。这些结论还得到了点突变实验以及计算机模拟的支持。

E1A作为一种辅因子阻断剂，抑制组蛋白乙酰转移酶PCAF HAT活性的分子机制，以清晰详实的实验证据表明了cNM结构域是E1A这个多功能的蛋白行使抑制功能时的关键部分，澄清了该领域内几十年来人们对E1A相互矛盾的认识。同时该研究成果也为开发PCAF的抑制剂提供了一种新思路。

该论文主要由博士研究生史沙沙、博士研究生刘珂和硕士研究生陈彦恒承担，是由韩爱东实验室 （生物化学），纪志粱实验室（生物信息学）和陈瑞川实验室（细胞生物学）等合作完成的。

原文摘要：

Competitive inhibition of lysine acetyltransferase 2B by a small motif of the adenoviral oncoprotein E1A.

The adenovirus early region 1A (E1A) oncoprotein hijacks host cells via direct interactions with many key cellular proteins, such as KAT2B, also known as PCAF. E1A binds the histone acetyltransferase (HAT) domain of KAT2B to repress its transcriptional activation. However, the molecular mechanism by which how E1A inhibits the HAT activity is not known. Here we demonstrate that a short and relatively conserved N-terminal Motif (cNM) in the intrinsically disordered E1A protein is crucial for the KAT2B interaction, and inhibits its HAT activity through a direct competition with acetyl-CoA, but not its substrate histone H3. Molecular modeling together with a series of mutagenesis experiments suggests that the major helix of E1A cNM binds to a surface of the acetyl-CoA pocket of the KAT2B HAT domain. Moreover, transient expression of the cNM peptide is sufficient to inhibit KAT2B specific H3 acetylation H3K14ac in vivo. Together, our data define an essential motif cNM in N-terminal E1A as an acetyl-CoA entry blocker that directly associates with the entrance of acetyl-CoA binding pocket to block the HAT domain access to its cofactor.