中山大学Science子刊解析基因拷贝数与肾病的关联

慢性肾病是“中国重要的公共卫生问题”，来自中山大学附属第一医院，新加坡基因组研究所等处的研究人员在一项包含3000多人的实验筛选中，发现了α-防御素（α-defensin）基因突变与常见IgA肾病密切相关，并指出这种遗传变异未来也许可以作为IgA肾病的预后标志物与治疗靶标。

　　

生物通报道：来自中山大学附属第一医院，新加坡基因组研究所等处的研究人员在一项包含3000多人的实验筛选中，发现了α-防御素（α-defensin）基因突变与常见IgA肾病密切相关，并指出这种遗传变异未来也许可以作为IgA肾病的预后标志物与治疗靶标。这一研究成果公布在6月29日的Science Translational Medicine杂志上。

领导这一研究的是中山大学附属第一医院余学清教授，其早年毕业于中山医学院医学系，主要从事肾脏疾病的临床和实验研究工作，其研究组多个研究方向处于国际前沿或国际先进水平。今年国际权威医学期刊Lancet发表了题为“Xueqing Yu: a driving force in Chinese nephrology（余学清：中国肾脏病的驱动力）”的人物专访专栏文章，这也是近年来Lancet少有的几篇对在疾病防治领域做出过突出贡献的中国专家刊文。

IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病，在亚太地区占原发性肾小球疾病的比例高达40％－50％。该病是以IgA或IgA为主的免疫球蛋白在肾小球沉积，肾小球系膜细胞增生和细胞外基质积聚为主要特征。根据目前的资料，有15％－40％的患者最终发展至终末期肾脏病（尿毒症）。研究发现，IgA肾病存在明显的家族聚集倾向，被列入多基因遗传病范畴。IgA肾病发病隐匿，早期诊断和治疗对延缓肾功能恶化具有重要意义。

去年，余学清教授研究组与其他学者合作，鉴别出了中国汉族人群IgA肾病一些新的易感位点。他们针对8,313个IgA肾病病例和19,680名对照人群展开了4阶段GWAS研究，这扩展了我们对于IgA肾病遗传易感性的认识，并提供了IgA肾病潜在分子机制的一些新的生物学认识。中山大学余学清教授Nature子刊GWAS研究新成果

在此基础上，研究人员又再次收集了1189个患者样品和1187个对照样品，从中发现α-防御素拷贝数低，与IgA肾病的发病风险增加，以及患者出现更糟的肾功能不全症状密切相关。

防御素是一类富含半胱氨酸的阳离子短肽，脊椎动物、无脊椎动物和植物中均有发现，在机体对抗细菌、真菌、原虫和病毒的先天免疫中发挥作用。2012年，余学清教授就通过全基因组关联研究（GWAS）发现了2个新的IgA肾病致病易感基因遗传位点，分别位于17p13和8p23.该区域分别编码两个可能的易感基因，即肿瘤坏死因子（TNFSF13）和α-防御素（DEFA），可通过黏膜异常免疫反应而参与IgA肾病发病。

这项研究更进一步的发现α-防御素基因编码的被称作HNP1-3的抗菌肽在肾损伤中扮演着关键作用，通过更多的实验，研究人员还发现与健康人相比，这种肾病患者的HNP1-3浓度较高，同时相关的免疫复合物浓度也较高。

此外，在这项研究中，研究人员还通过另外一组包含500位患者，200为健康白人人群对照证实这一发现。未来α-防御素基因也许能作为IgA肾病的预后标志物与治疗靶标。

慢性肾病在中国患病率高，北方和西南地区尤甚。余学清教授曾表示，慢性肾病是“中国重要的公共卫生问题”，并建议“应尤其关注经济欠发达的农村地区居民”——他们也正是高血压和糖尿病患病率快速增长的人群。

（生物通：张迪）

作者简介：

余学清
中山大学附属第一医院教授，博士导师。现任中山大学附属第一医院副院长，中山大学肾脏研究所所长，卫生部肾脏病临床重点实验室主任和广东省肾脏病重点实验室主任。
1984年毕业于中山医学院医学系并获得学士学位；1996年获医学博士学位，曾先后赴澳大利亚Monash 医学中心和美国Baylor Medical Colleage肾科进修学习。
国际主要学术兼职：国际腹膜透析学会（ISPD）理事、亚太肾脏病学会执行理事、Associate Editor of《American Journal Kidney Diseases》、Subject Editor of《Nephrology》。
国内主要学术兼职：国务院学位委员会学科评议组成员、中国医师协会肾脏内科医师分会会长、中华肾脏病学会候任主任委员、《中华肾脏病杂志》常务副总编辑。

主要学术成绩：
余学清教授长期从事肾脏疾病的临床和实验研究工作，多个研究方向处于国际前沿或国际先进水平。
1. 肾脏疾病进行性发展机制和综合防治：明确了华南地区城市和农村CKD的发病率和主要危险因素，为国家制定CKD的防治对策提供依据；
2. IgA肾病和狼疮性肾炎等遗传发病机制及防治研究：研究团队以IgA肾病的遗传学发病机制研究为突破口，寻找IgAN发病的易感基因和致病基因。在IgAN的全基因组关联分析研究共发现了与IgAN相关的四个易感基因位点，其中两个是新的易感位点。研究结果发表在自然遗传杂志（Nature Genetics 2012）；
3. 腹膜透析临床和相关基础研究，探讨腹膜纤维化发生机制及并据此探讨针对性防治策略，是提高腹透技术存活率和患者生存率的关键。目前中山一院腹膜透析中心病人数居世界前2名，病人存活率居国际前列，技术存活率居国际领先水平，并且得到了国际著名同行专家的肯定和赞誉。
目前共承担各级科研基金30项,包括：国家自然科学基金杰出青年基金1项、国家自然科学基金重点项目1项、国家科技部国际合作计划项目1项、国家重大科技基础条件平台项目 (分课题) 1项、国家重大基础研究计划（973项目）（分课题）2项、国家自然科学基金面上项目3项、教育部创新团队项目1项、教育部跨世纪优秀人才基金1项，卫生部行业公益性项目1项、卫生部临床学科重点项目3项等；共发表科研论文269篇，其中SCI收入98篇。出版学术专著11部，其中主编4部。获得国家级部级科技成果奖7项，其中国家科学技术进步二等奖1项。

主要学术奖励及荣誉
先后获得广东省南粤教坛新秀奖、教育部跨世纪优秀人才、广东省特聘教授-珠江学者、广东省丁颖科技奖、卫生部有突出贡献中青年专家和教育部****等称号。

原文标题：

Low α-defensin gene copy number increases the risk for IgA nephropathy and renal dysfunction