中科院傅阳心Clinical Cancer Res肿瘤学成果

　　

生物通报道：来自中科院生物物理研究所、德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在6月份的《Clinical Cancer Research》杂志上，发表了一项研究成果，题为“CTLA-4 limits anti-CD20-mediated tumor regression”。这项研究探讨了T细胞是否参与抗CD20抗体(Ab)疗法的功效，以及什么因素引起了适应性免疫反应相关的抵抗力。

这篇论文的资深作者是中国科学院生物物理研究所2009 年“****”引进海外高层次人才，现任德克萨斯大学西南医学中心病理学和免疫学教授同时兼任中国科学院生物物理研究感染与免疫重点实验室研究员的傅阳心（Yang-Xin Fu）博士。

在今年上半年，傅阳心博士带领的研究小组，取得了一系列的研究成果。在3月14日的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上发表的一项研究中，傅阳心和中科院生物物理研究所的同事们，报告了一种能够让癌症治疗更上一层台阶的新策略，以及一种测试和完善这种新型免疫治疗的方法。在这项研究中，研究人员首先证实了PD-L1阻断剂的成功取决于患者自身T细胞是否能浸润肿瘤。相关阅读：中科院傅阳心Cancer Cell：如何改善癌症免疫治疗。

4月份，傅阳心博士与来自华南理工大学、德克萨斯大学西南医学中心、上海交通大学等机构的研究人员指出，前列腺癌患者和他们的医生有可能需要慎重考虑联合使用化疗或放疗与一种常见非手术治疗的最佳时机。这项研究发布在4月6日的《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。相关阅读：中国科学家Science医学：发现癌症治疗误区。

在异种移植瘤模型中，通过抗CD20抗体(Ab)疗法来抑制肿瘤的生长，是由抗体和补体依赖性细胞毒性反应介导的。此外，用于B细胞淋巴瘤的抗CD20疗法，可能导致内在和外肿瘤对进一步的Ab治疗产生耐药性。然而，适应性免疫反应相关的抵抗力，在抗CD20介导的肿瘤控制中，并没有得以很好的研究，适应性免疫一直都被低估了。本研究的目的是，探讨T细胞是否参与调节抗CD20疗法的效果，有什么因素导致了适应性免疫反应相关的抵抗力。

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在这项研究中，研究人员使用一种同源的小鼠B细胞淋巴瘤模型，探讨了CD8+ T细胞在抗CD20介导的肿瘤抑制中所起的作用。此外，研究人员发现，肿瘤特异性T细胞如何响应，是由抗CD20发起的。最后，研究人员在晚期B细胞淋巴瘤中探讨了适应性免疫反应相关的抵抗力。结果发现，CD8+ T细胞在抗CD20介导的肿瘤抑制中发挥至关重要的作用。从机制上说，抗CD20疗法可促进DC介导的交叉递呈。重要的是，巨噬细胞也是抗CD20治疗后肿瘤特异性CTL反应增加所必需的，通过产生I型干扰素（IFN）来激活DC功能。此外，在更大的淋巴瘤的Treg细胞中，适应性抵抗力是通过CTLA-4途径逐步发展起来的。进一步阻断CTLA-4可能与抗CD20治疗具有协同抗癌作用。

总而言之，该研究表明，抗CD20的治疗功能取决于特异性CD8+ T细胞反应——由抗CD20通过巨噬细胞和DCs发起的。CTLA-4阻断可与抗CD20协同作用，克服晚期B细胞淋巴瘤中的适应性免疫反应相关的抵抗力。

（生物通：王英）

注：傅阳心，中国科学院生物物理研究所2009 年“****”引进海外高层次人才，现任美国德克萨斯大学西南医学中心病理学和免疫学教授同时兼任中国科学院生物物理研究感染与免疫重点实验室研究员。课题组主要研究方向为：病毒性肝炎预防与治疗的新策略；乳腺肿瘤和EBV相关淋巴瘤的靶向治疗；全人抗体的开发与临床应用；以及LT/LIGHT 信号通路抗病毒感染的功能和作用机制。

生物通推荐原文摘要：
CTLA-4 limits anti-CD20-mediated tumor regression
Abstract
Purpose: The inhibition of tumor growth by anti-CD20 antibody (Ab) treatment is mediated by antibody- and complement-dependent cytotoxicity in xenograft tumor models. Additionally, anti-CD20 therapy for B-cell lymphoma can result in intrinsic and extrinsic tumor resistance to further Ab treatment. However, adaptive immune response-related resistance has not been well studied in anti-CD20-mediated tumor control, and adaptive immunity has long been underestimated. The purpose of this study was to explore whether T cells are involved in mediating the effects of anti-CD20 therapy and what factors contribute to adaptive immune response-related resistance. Experimental Design: Using a syngeneic mouse B-cell lymphoma model, we investigated the role of CD8+ T cells in anti-CD20-mediated tumor regression. Furthermore, we revealed how the tumor-specific T-cell response was initiated by anti-CD20. Finally, we studied adaptive immune response-related resistance in advanced B-cell lymphoma. Results: CD8+ T cells played an essential role in anti-CD20-mediated tumor regression. Mechanistically, anti-CD20 therapy promoted DC-mediated cross-presentation. Importantly, macrophages were also necessary for the increase in the tumor-specific CTL response after anti-CD20 treatment, via the production of type I IFN to activate DC function. Furthermore, adaptive resistance is gradually developed through the CTLA-4 pathway in Treg cells in larger lymphomas. Further blockade of CTLA-4 can synergize with anti-CD20 treatment in anti-tumor activities. Conclusions: The therapeutic function of anti-CD20 depends on tumor-specific CD8+ T-cell responses initiated by anti-CD20 through macrophages and DCs. CTLA-4 blockade can synergize with anti-CD20 to overcome adaptive immune response-related resistance in advanced B-cell lymphoma.