北京大学PNAS揭示DNA修复新机制

　　

生物通报道  来自北京大学、芝加哥大学的研究人员，揭示出了在DNA碱基切除修复中依赖于互变异构化（Tautomerization）识别及切除氧化损伤的机制。这一研究发现发布在6月27日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

北京大学生命科学学院伊成器(Chengqi Yi)研究员和北京大学化学与分子工程学院的高毅勤( Yi Qin Gao)教授是这篇论文的共同通讯作者。

伊成器博士的主要研究领域是通过化学生物学、结构生物学、高通量测序等手段，对核酸修饰的生物功能及其生理调控机制进行研究。2016年，他领导北京大学的研究人员通过全转录组绘图揭示出了可逆及动态的N1甲基腺苷(N1 methyladenosine,m1A)甲基化组。这一重要的研究成果发布在Nature Chemical Biology杂志上(北京大学Nature子刊发布表观遗传新成果 )。

高毅勤教授的研究领域是理论/计算机化学、生物物理化学，曾获美国Searle Scholar，Dreyfus新教授奖和Clauser Prize奖等。2014年，高教授与北京大学的赵新生教授合作，对双链DNA分子中单个错配碱基对自发翻转（spontaneous flipping）的动力学进行了探测，研究结果发表在PNAS杂志上(北京大学PNAS解析DNA修复机制 )。

基因组的适度稳定性是生物生存的基础。细胞中DNA每天都会由于外部和内部的因素遭受成百上千次损伤。DNA修复是细胞应对危害基因组稳定的DNA损伤的方式之一，它可恢复受损的DNA结构并执行正常的生理功能(DNA修复出错何以致癌？)。切除修复、直接修复、错配修复、重组修复、SOS修复和限制—修饰系统是修复相关的主要途径。

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碱基切除修复（BER）是切除修复中的一种。其涉及的主要为DNA糖基化酶和DNA聚合酶。单碱基突变主要经此途径修复。BER修复首先由DNA糖基化酶识别并切除受损的DNA。每种生物都有应对不同形式DNA损伤的DNA糖基化酶。NEIL1是在哺乳动物中保护基因组防止氧化DNA碱基的一种DNA修复糖基化酶。但目前对于NEIL1如何识别及催化切除它的底物仍不是很清楚。

在这篇新文章中研究人员报告称他们获得了NEIL1/双链DNA复合物的晶体结构，结合计算模拟和生物化学分析方法揭示出NEIL1促进了同源底物胸腺嘧啶乙二醇(Tg)互变异构化，实现有效的底物识别与切割。

作者们表示，就他们所知，这是第一次证实在一种酶催化反应中酶促进互变异构化以实现有效的底物识别和催化。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tautomerization-dependent recognition and excision of oxidation damage in base-excision DNA repair

NEIL1 (Nei-like 1) is a DNA repair glycosylase guarding the mammalian genome against oxidized DNA bases. As the first enzymes in the base-excision repair pathway, glycosylases must recognize the cognate substrates and catalyze their excision. Here we present crystal structures of human NEIL1 bound to a range of duplex DNA. Together with computational and biochemical analyses, our results suggest that NEIL1 promotes tautomerization of thymine glycol (Tg)—a preferred substrate—for optimal binding in its active site. Moreover, this tautomerization event also facilitates NEIL1-catalyzed Tg excision. To our knowledge, the present example represents the first documented case of enzyme-promoted tautomerization for efficient substrate recognition and catalysis in an enzyme-catalyzed reaction.

作者简介：

伊成器

科研领域描述
主要通过化学生物学、结构生物学、高通量测序等手段，对核酸修饰的生物功能及其生理调控机制进行研究。一方面，核酸的化学修饰对许多重要生命过程（比如5-甲基胞嘧啶及其氧化产物对基因表达及细胞发育过程、RNA编辑对选择性剪接及蛋白质翻译过程等等）都有着广泛而深远的影响；另一方面，异常的核酸修饰（比如DNA及RNA损伤）则会导致细胞衰老、死亡及致癌性变异等严重后果。因此，我们将通过灵敏、高效的检测手段的建立，对许多核酸修饰的产生及调控过程进行研究，并对其生物功能进行阐述。具体的研究内容包括：（1）新颖RNA修饰对小分子RNA（microRNA）及长链非编码RNA（lincRNA）功能的影响及机理；（2）碱基切除及核苷酸切除DNA修复通路在防止细胞衰老及癌变过程中的分子机制；（3）以核酸修饰为机理的表观遗传学。

教育经历
2010 - 2011 , 博士后 , 核酸生物学 , 芝加哥大学
2005 - 2010 , 理学博士 , 化学生物学 , 芝加哥大学
2001 - 2005 , 理学学士 , 化学 , 中国科学技术大学

工作经历
2012 - 至今 , 研究员 , 北京大学

荣誉
“青年****”（第二批）入选者 , 2012
IUPAC Prize for Young Chemists , 2011
Chemistry Alumni Graduate Fellowship , 2009

高毅勤教授

现任北京大学化学学院长江特聘教授，是国家杰出青年科学基金获得者。高毅勤教授的研究领域是理论/计算机化学、生物物理化学，现已发表SCI论文80篇，曾获美国Searle Scholar，Dreyfus新教授奖和Clauser Prize奖等。

高毅勤教授1972年出生，1993年本科毕业于四川大学化学系，1996年在中科院化学所获得硕士学位， 2001年获得加州理工学院博士学位。2001年至2004年间在加州理工学院和哈佛大学做博士后研究。2005年-2009年，他于美国得克萨斯农工大学（Texas A&M University）化学系任助理教授。2009至今担任北京大学化学与分子工程学院教授。