复旦大学Cell Research发表癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自复旦大学的研究人员报告称他们开发出了αHER2/CD3 RNA-工程T细胞，证实其可以特异性除去HER2+胃癌。这一研究成果发布在6月24日的《细胞研究》（Cell Research）杂志上。

复旦大学的储以微( Yiwei Chu)教授和刘杰（Jie Liu）教授是这篇论文的共同通讯作者。储以微教授主要从事肿瘤免疫学及生物治疗、炎癌转化发生机制研究。刘杰教授一直从事消化科临床医疗及疑难病例研究，主要研究方向为炎症与肿瘤。

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2011年，储以微教授课题组证实一种被称为“BLP”的细菌脂蛋白与存在于T淋巴细胞表面的TLR-2受体“一对一配接”后，可以调动一群具有杀伤性T淋巴细胞明显增强其杀伤癌细胞的能力，同时，这种“一对一配接”还可以削弱和抑制另外一群调节性T淋巴细胞“保护癌细胞”的能力。这一研究成果发表在免疫学专业权威杂志《Journal of Immunology》上，并被美国哈佛大学和英国剑桥大学等顶尖专家组成的国际权威机构的在线科研评价系统“Faculty of 1000” 推荐为“必读成果”（储以微教授新成果获F1000重点推荐，登权威杂志 ）。

2015年，刘杰教授领导复旦大学的研究人员证实，HPCAL1（Hippocalcin-like 1）可通过激活ERK1/2-MAPK信号通路促进p21Waf/Cip1稳定来抑制肝细胞癌进展。这一研究发现发表在国际权威杂志Hepatology上（复旦****Hepatology发表癌症新文章 ）。

基因工程T细胞疗法是一种有前景的抗癌新策略。在一些非实体瘤患者临床试验中嵌合抗原受体表达T 细胞(CART)疗法已取得了成功。然而，一些局限性也显现出来：其中包括嵌合抗原受体限制于细胞表面，及与逆转录病毒整合于基因组中相关的风险。

近年，科学家们设计出了一种名为双特异性T细胞衔接器(BiTEs)的人造双特异性抗体，这一新工程蛋白由两个单链可变区片段(scFv)组成，一个负责招募吸引机体的斗士T细胞，一个负责专门导向追踪肿瘤相关抗原（PNAS:癌症免疫新疗法 ）。然而抗体的短半衰期，在晚期癌症患者体内缺乏内源性效应T细胞，以及T细胞激活引起细胞因子释放综合征等严重的副作用限制了BiTE疗法。

在当前的研究中，研究人员介绍了一种新的可分泌BiTE：αHER2/CD3，它是由HER2特异性scFv 4D5，CD3特异性scFv OKT3和柔性连接肽（flexible linker）构成。采用电穿孔方法，他们可以将这一αHER2/CD3导入到CD3+人类T细胞中。

这些αHER2/CD3 RNA基因工程T细胞为当前的CART疗法提供了一个新的有吸引力的替代选择。他们证实这些工程T细胞具有双重功能，不仅可以杀死HER2+肿瘤，还可将这种能力传递给旁观者T细胞。αHER2/CD3 RNA基因工程CART样T细胞可在体内存留至少6天且仍然保持功能。

因而，新研究数据为进一步探讨αHER2/CD3 RNA工程T细胞作为HER2+恶性肿瘤的潜在疗法提供了理据。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Bifunctional αHER2/CD3 RNA-engineered CART-like human T cells specifically eliminate HER2+ gastric cancer

Genetically engineered T cell therapy is a promising new strategy to combat cancer. The chimeric antigen receptor-expressing T cell (CART) approach has achieved success in clinical trials of patients with non-solid tumors1,2. Some limitations nevertheless have emerged. Among them are restriction of the CARs to the cell surface and the risks associated with retroviral integration in the genome3,4. A recent development is the design of bispecific T-cell engagers (BiTEs), a class of artificial bispecific antibodies that are composed of two single-chain variable fragments (scFv), one specific for a T-cell-specific molecule, usually CD3, and the other specific for a tumor-associated antigen……

作者简介：

储以微

复旦大学研究生院副院长、医学学位与研究生教育管理办公室主任，基础医学院免疫学系教授，博士生导师，免疫学系主任，中国免疫学会理事、女科学家委员会主任委员，上海市免疫学会感染与免疫专业委员会主任委员，复旦大学生物治疗研究中心主任。曾在美国华盛顿大学做访问学者，美国EACRI研究中心做访问教授，上海市“曙光学者”。

主要从事肿瘤免疫学及生物治疗，炎癌转化发生机制研究等，作为课题负责人，承担973项目、国家自然科学基金、教育部博士点、上海市科委重点项目及上海市人才基金项目等。研究成果发表在Journal of Immunology, Cancer Research，Cell death and differentiation, Arthritis and Rheumatism, Clinical Immunology, Cancer Immuno Immunotherapy 等杂志上。《中国免疫学杂志》、《中国肿瘤生物治疗杂志》等编委，《Plos One》《Rheumatology》等杂志审稿。负责博士生《现代免疫学》、八年制《医学免疫学》以及全英语课程《Medical Immunology》的授课及课程建设，其中《医学免疫学》入选国家首批来华留学英语授课品牌课程，《现代免疫学》获复旦大学教学成果一等奖。主编教育部十一五规划教材《免疫学与病原生物学》，参编《Tumor Immunology Cancer Vaccines》 Kluwer Academic Publishers, New York.和《实用内科学》等专著。带教研究生20余名，多名本科生获得莙政学者优秀、望道学者优秀称号。个人也被评为上海医学院宝钢优秀教师、复旦大学优秀研究生导师、上海医学院院长奖银奖，上行基础教学一等奖、上海医学院优秀党员等荣誉称号。

刘杰

男，主任医师，教授，消化科主任，擅长消化系统疑难杂症、慢性肝病、消化系统肿瘤。

刘杰教授为国家“****”奖励计划特聘教授；国家“杰出青年基金”获得者；国家人事部“新世纪百千万人才工程国家级人选”；世界胃肠病学大会“青年医师奖”获得者；国家教育部“新世纪优秀人才”资助计划获得者；总后勤部“科技新星”；省级“十大杰出青年”；赛克勒中国医师“年度奖”获得者；复旦大学“特聘教授”；上海市“优秀学科带头人”及上海市“领军人才”，复旦大学生物医学研究院教授，复旦大学免疫学系教授。 The Lancet等10余种SCI收录英文杂志审稿专家。留学美国Thomas Jefferson 大学5年。一直从事消化科临床医疗及疑难病例研究，主要研究方向为炎症与肿瘤。克隆出4个国际上未见报道的肝硬化癌变早期预警新基因，可使肝硬化癌变提前3-5年预警，论文发表在Hepatology，Oncogene等,并受The Lancet邀请，就乙肝在中国的状况及未来的研究趋势进行了评述。率先建立核酸适配体筛选平台并鉴定出抗胃癌和抗乙肝特异性核酸适配体，填补本领域国内空白并申请专利，提供了胃癌早诊及抗乙肝新药创制全新策略；首次运用模糊数学理论和判别方法建立了胃癌前病变癌变概率判别模式，此工作作为重要组成部分获国家科技进步一等奖。临床研究中积极走转化医学之路，在Nature子刊发表的临床病例研究被美国医师协会推举为该国临床医师继续医学教育教材。先后发表SCI论文70篇，包括Cell，Cancer cell，Nature Clin Pract Oncol.，The Lancet，Hepatology，Oncogene等。担任****通讯评审专家，中华医学科技奖评审委员会委员，及国家多部委基金项目评审专家等职。先后承担国家自然科学基金课题，国家科技部”863”、”973”课题等10余项。受国际同行邀请参编了在美国出版的三部国际英文专著。