中南大学湘雅二医院陆前进教授课题组Nature子刊探讨高盐饮食对自身免疫疾病的危害

2016年6月23日，国际权威学术刊物、《自然》出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志在线发表了中南大学湘雅二医院陆前进教授课题组题为：“High salt promotes autoimmunity by TET2-induced DNA demethylation and driving the differentiation of Tfh cells”的研究论文,首次从表观遗传的角度解释了高盐饮食诱导系统性红斑狼疮的发病机制。

　　

高盐饮食一直是饮食结构中的一个让人担忧的问题，而中国的传统食物如熏腊肉制品和腌制酱菜等都以高盐著称。高盐饮食被认为与高血压和肾脏疾病有关，然而近期研究发现其与自身免疫性疾病有着千丝万缕的关系。
 

2016年6月23日，国际权威学术刊物、自然出版集团旗下子刊《Scientific Reports》杂志在线发表了中南大学湘雅二医院陆前进教授课题组题为：“High salt promotes autoimmunity by TET2-induced DNA demethylation and driving the differentiation of Tfh cells”的研究论文。助理研究员吴海竞博士、博士研究生黄馨和邱宏为论文并列第一作者，陆前进教授为论文通讯作者。该论文对高盐饮食与自身免疫性疾病系统性红斑狼疮之间的关联进行了深入研究。

 

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种多器官、多系统受累的自身免疫性疾病。其主要特征为产生大量的自身抗体，与抗原形成免疫复合物，在肾脏等多种组织器官沉积，进而引发炎症反应、造成组织器官损伤，甚至危及生命。SLE发生发展的病理机制尚不明确。大量研究表明，SLE的发病与基因的易感性和表观遗传调控所诱导的T细胞异常分化和活化有关：例如分化失衡的Th2和Th17细胞、功能和数量都降低的调节性T细胞（Treg）以及比例异常升高的滤泡性辅助T细胞（Tfh）。

研究表明，SLE的发生具有很强的遗传倾向，然而仅用遗传因素不能完全解释为什么同卵双生子一个发病而另一个不发病，以及大多数SLE为散发病例，没有家族史。诱发自身免疫性疾病发生的常见环境因素包括：病毒感染、疫苗注射、吸烟、心理压力、不良饮食习惯、生物钟紊乱、化学毒物等。此前研究表明，高碳水化合物的摄入和SLE疾病活动性呈负相关；而omega3脂肪酸、维生素B6、膳食纤维的摄入与SLE的疾病活动性正相关。

而此项研究则将SLE的发病机制指向了一个更为常见、也更容易被忽视的环境变量：高盐饮食可以通过增加Tfh细胞以及抗双链DNA抗体等，从而促进红斑狼疮小鼠的疾病进程。Tfh细胞为新近发现的T辅助细胞亚群（CD4+T细胞），国际上已证实由于其对B细胞成熟和免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）的分泌的重要辅助作用以及其在SLE中的异常表达比例，在SLE的发生发展中具有重要作用。从机制研究中发现，高盐可以通过羟甲基化酶TET2促进CD4＋T细胞处于低甲基化状态，并通过调控T细胞分化相关基因spn等诱导Tfh细胞分化。DNA 甲基化和低甲化与基因的活化状态直接相关。一般而言，基因调节序列甲基化抑制基因转录，而低甲基化或去甲基化则激活基因转录。换而言之，高盐诱导CD4+T细胞处于低甲基化状态即处于活化状态。该实验室在前期工作中已证实CD4+T细胞DNA低甲基化在SLE的发生发展中起重要作用；SLE患者外周血CD4+T细胞中CD40ligand（TNFSF5）、perforin（PRF1）、CD11a（ITGAL）和CD70（TNFSF7）等多个与自身免疫反应相关的基因的调控序列甲基化水平低下，导致这些基因过度表达，与CD4+T细胞自身反应性或过度辅助自身B细胞产生大量的自身抗体相关。

因此，该研究首次从表观遗传的角度解释了高盐促进SLE发展的机制，为SLE的病因学研究提供理论依据，为SLE患者的长期管理提供科学指导。

原文摘要：
Follicular helper T cells (Tfh) have been well documented to play a critical role in autoimmunity, such as systemic lupus erythematosus (SLE), by helping B cells. In this study, high salt (sodium chloride, NaCl), under physiological conditions, was demonstrated to increase the differentiation of Tfh. A high-salt diet markedly increased lupus features in MRL/lpr mice. The mechanism is NaCl-induced DNA demethylation via the recruitment of the hydroxytransferase Ten-Eleven Translocation 2 (TET2). Gene silencing of TET2 obviously diminished NaCl-induced Tfh cell polarization in vitro. In addition, the gene expression of sh2d1a, map3k1, spn and stat5b was enhanced after NaCl treatment, consistent with the findings in lupus CD4+T cells. However, only spn was directly regulated by TET2, and spn was not the sole target for NaCl. Our findings not only explain the epigenetic mechanisms of high-salt induced autoimmunity but also provide an attractive molecular target for intervention strategies of patients.