帕金森症起源观念受到挑战

　　

生物通报道：帕金森病影响着世界上大约七百万到一千万的人口，患上该病就意味着会逐渐失去行动能力，并出现一些精神紊乱症状以及认知损伤。普遍观点认为，帕金森病是由于线粒体功能障碍引起，相关阅读：Nature发布帕金森病研究重要发现；Science揭示帕金森病病因基础。然而，最近在果蝇中的一项研究显示，发生在帕金森病中的神经退化，是由于细胞中的内质网应激，而不是之前认为的线粒体功能障碍。这项研究发现，当使用某些化学物质阻断内质网应激时，与疾病相关的神经元死亡就受到抑制。相关研究结果发表在《Cell Death & Disease》。

一些遗传形式的早发性帕金森病，通常归咎于线粒体的功能障碍。没有可靠的能量来源，神经元将退化和死亡。这可能并不是受到帕金森症影响的细胞内所发生的全部事情。英国莱斯特大学MRC毒理学部门的研究人员，利用常见的果蝇进行深入调查；之所以使用果蝇，是因为它们为人类提供了一个良好的遗传学模型。

在人类受试者开展的研究，对于阐明神经退行性过程背后的信号通路和细胞过程，作用有限。这是因为，道德和技术约束限制了在人类身上进行遗传分析的程度。

果蝇是理解人类疾病分子机制的一种行之有效的动物模型。这是因为，大约75%的人类致病基因以类似的形式存在于果蝇中。同时，它们很容易操作，繁殖迅速，有很多工具都可以用来操纵果蝇的任何基因。在果蝇中，潜在的治疗药物可以与食物混合，并很容易进行测试。

有研究发现，具有损坏线粒体的神经元，大部分损伤来源于一个相关但不同的来源——附近迷宫一般的内质网(ER)。ER有重要的蛋白质折叠工作，所以它们可以做细胞内绝大多数的工作。错误折叠的蛋白质被细胞识别为是危险的。如果有太多这些有害蛋白质存在的话，细胞就停止蛋白质生产。虽然这个系统是保护性的，它也阻碍关键蛋白质的生产，这最终会导致神经元的死亡。

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为了查明ER应激是否可能在帕金森氏症中起作用，Miguel Martins博士领导的研究小组分析了携带pink1或parkin基因突变形式的果蝇。pink1和parkin的突变形式已知可通过防止缺陷线粒体的处理，而使神经元缺乏能量而饿死。这些基因在人类中也是突变的，并会导致疾病的遗传性版本。携带一个突变的果蝇，很像帕金森病人，它们移动的更慢，并具有变弱的肌肉。昆虫挣扎着向前飞，并且它们大脑中失去了多巴胺能神经元——帕金森病的典型特征。

Miguel的研究小组发现，与普通果蝇相比，突变体果蝇经历了大量的ER应激。变异果蝇不能像非突变果蝇那样快速地制造蛋白质。它们也有高水平的蛋白质折叠分子BiP——应激的一个明显信号。

pink1和parkin基因的一个功能是，帮助降解线粒体融合蛋白（mitofusin）——可将内质网连接到线粒体。变异果蝇有丰富的这种蛋白质。有研究发现，与正常果蝇相比，突变体果蝇有更多的线粒体附着于ER。出于这个原因，研究人员认为，ER应激与线粒体的额外连接有关，从而防止了缺陷版本的细胞器被去除。

有更多这些连接的变异果蝇，有更少的多巴胺能神经元，这可能会对大脑产生不利的影响。通过减少这些连接的数量，可以防止神经元的损失。当研究人员实验性地降低突变体果蝇中的线粒体融合蛋白数量时，尽管线粒体本身仍然是有缺陷的，但连接数量下降，神经元数量再次增加。果蝇的肌肉也仍然保持健康。

这些结果表明，帕金森病中看到的神经退化，是ER应激的结果，而不是由于线粒体的功能障碍。科学家们通过减少线粒体融合蛋白，或者用化学物质阻断ER应激的作用，都能够防止突变果蝇中的神经退化。

Miguel Martins博士说：“这项研究对于普遍认为的‘帕金森病是由于线粒体故障引起’的观点，提出了挑战。通过在疾病模型中识别和预防ER应激，我们就有可能防止神经退化疾病。这样的实验室实验，可让我们看到ER应激对帕金森病产生了什么影响。而目前为止这些结果只适用于果蝇，我们认为，进一步的研究可以发现，在人类中进行相同的干预，可能帮助治疗某些形式的帕金森氏症。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Mitofusin-mediated ER stress triggers neurodegeneration in pink1/parkin models of Parkinson’s disease
Abstract: Mutations in PINK1 and PARKIN cause early-onset Parkinson’s disease (PD), thought to be due to mitochondrial toxicity. Here, we show that in Drosophila pink1 and parkin mutants, defective mitochondria also give rise to endoplasmic reticulum (ER) stress signalling, specifically to the activation of the protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) branch of the unfolded protein response (UPR). We show that enhanced ER stress signalling in pink1 and parkin mutants is mediated by mitofusin bridges, which occur between defective mitochondria and the ER. Reducing mitofusin contacts with the ER is neuroprotective, through suppression of PERK signalling, while mitochondrial dysfunction remains unchanged. Further, both genetic inhibition of dPerk-dependent ER stress signalling and pharmacological inhibition using the PERK inhibitor GSK2606414 were neuroprotective in both pink1 and parkin mutants. We conclude that activation of ER stress by defective mitochondria is neurotoxic in pink1 and parkin flies and that the reduction of this signalling is neuroprotective, independently of defective mitochondria.