北京大学Cell子刊发表自噬研究新成果

　　

生物通报道  来自北京大学的研究人员证实，自噬通过除去SQSTM1/p62调控了DNA损伤反应中的染色质泛素化。这一研究发现发布在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

北京大学的赵颖（Ying Zhao）副教授与朱卫国（Wei-Guo Zhu）教授是这篇论文的共同通讯作者。赵颖副教授主要从事生物体内重要蛋白质的修饰及其在发病中的作用机理的研究。朱卫国教授则多年来一直致力于表观遗传学调控基因表达，肿瘤分子生物学的研究。

2010年，朱卫国教授领导北京大学医学部的研究人员发现了肿瘤抑制因子FoxO1是诱导细胞自噬的关键蛋白，其抗癌作用与其诱导自噬功能密切相关，这揭示了抑癌因子抗肿瘤的新机制。这一研究成果公布在国际著名科学杂志Nature Cell Biology上。赵颖博士是这篇论文的第一作者（北大，清华Nature子刊发表抗癌新成果）。

2013年1月，朱卫国教授和赵颖博士一起揭示出了一条调控自噬的新细胞信号途径，这一研究发现为开发出新型癌症治疗指明了新方向。研究论文发布在Cell research杂志上（北京大学Cell Res揭示自噬调控新机制 ）。

2013年3月，朱卫国教授课题组证实SET7/9介导SUV39H1甲基化，导致了异染色质松散和基因组不稳定。相关论文发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上（北京大学PNAS表观遗传学新成果 ）。

2014年7月，朱卫国教授和美国科学院院士、拉斯克奖获得者Robert G. Roeder合作证实，肿瘤抑制因子p53协同SIRT6通过促进FoxO1核输出调控了糖异生。这一研究发现发表在PNAS杂志上（北京大学PNAS发表p53研究新成果 ）。

自噬是一个受严格调节的细胞内容物的降解和再循环过程，参与了细胞器的代谢和再利用以及对细胞内生物能量的补充。在自噬过程中，部分或整个细胞质、细胞器被包裹进双层膜的囊泡，形成自噬泡或自噬体。自噬体形成后很快变成单层膜然后与溶酶体结合形成自噬溶酶体，完成内容物的降解。

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自噬作为细胞生存的一种机制在很多生理过程如清除损伤、衰老细胞器上发挥重要的作用，对细胞内稳态维持具有重要的意义。目前已在许多种疾病中发现细胞自噬过程的损伤缺失，虽然自噬是在细胞质内发生的过程，但自噬的缺失会增加基因组的不稳定性导致相关疾病发生，但目前对于这一病理现象仍缺乏足够了解。

p62是SQSTM1编码的一种多功能泛素结合蛋白，参与泛素蛋白酶体系统（UPS）和自噬-溶酶体系统两种蛋白降解过程。P62作为一种信号转导途径中的支架和适配子蛋白，其分子结构中的多个功能结构域可与其他蛋白质相互作用，介导多种细胞功能，特别在细胞的选择性自噬和细胞抗氧化反应中发挥重要作用，因而p62与许多疾病的发病机制密切相关。

在这篇新文章中研究人员报告称发现，自噬丧失与DNA损失后组蛋白H2A泛素化相关联。在自噬缺陷细胞中累积的p62/SQSTM1直接结合并抑制了对组蛋白H2A泛素化和DNA损伤反应至关重要的E3连接酶核RNF168。由此，无法招募BRCA1、RAP80和Rad51等DNA修复蛋白到DNA双链断裂(DSBs)位点，损害了DSB修复。此外，定位于细胞核的p62增加了肿瘤细胞在体内外对放射的敏感度，p62与RNF168相互作用是其必要条件。

这些研究结果表明，自噬缺陷诱导的p62累积抑制了组蛋白泛素化，并阐明了自噬与DNA损伤反应之间的复杂关系。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Autophagy Regulates Chromatin Ubiquitination in DNA Damage Response through Elimination of SQSTM1/p62

Autophagy is an intracellular degradation system that delivers cytoplasmic constituents to the lysosome, and loss of autophagy has been linked to increased genome instability. Here, we report that loss of autophagy is coupled to reduced histone H2A ubiquitination after DNA damage. p62/SQSTM1, which accumulates in autophagy-defective cells, directly binds to and inhibits nuclear RNF168, an E3 ligase essential for histone H2A ubiquitination and DNA damage responses. As a result, DNA repair proteins such as BRCA1, RAP80, and Rad51 cannot be recruited to the sites of DNA double-strand breaks (DSBs), which impairs DSB repair. Moreover, nuclear-localized p62 increased the sensitivity of tumor cells to radiation both in vitro and in vivo, and this required its interaction with RNF168. Our findings indicate that autophagy-deficiency-induced p62 accumulation results in inhibition of histone ubiquitination and highlight the complex relationship between autophagy and the DNA damage response.

作者简介：

朱卫国

教授、博士生导师、国家杰出青年基金项目获得者

日本九州大学医学部博士(1997)，美国印第安纳大学和OUHSC博士后(1997-1999)，美国俄亥俄州立大学癌症研究所博士后和Research Scientist(1999-2003)。现任北京大学基础医学院表观遗传与组蛋白研究室负责人。多年来一直致力于表观遗传学调控基因表达，肿瘤分子生物学的研究，在国际主要生物与肿瘤学杂志如《Nature》上发表约50余篇文章。以责任作者在《Nature Cell Biology》、《Mol Cell Biol》、《J Biol Chem》、《PLoS ONE》发表文章50余篇，被引用达3500余次。承担过国家杰出青年基金、973计划、863项目、国家基金委重大研究项目等多项国家基金项目，2013年作为首席科学家获得国家自然科学基金创新研究群体项目。获得教育部高等学校科学研究优秀成果奖，并被中国侨联特聘为科技顾问专家。

赵颖

北京大学博士毕业(2009)，北京大学医学部基础医学院生物化学与分子生物学系副教授，入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”(2011)，获得国家自然科学基金委“优青”项目支持(2012)。获得高校科研优秀成果自然科学一等奖和中华医学会科技奖二等奖(第二完成人)各1次。以第一或责任作者在《Nature Cell Biology》、《Cell Research》、《Molecular and Cellular Biology》、《Autophagy》和《Neoplasia》等杂志发表论文。

主要研究方向、成就
主要从事生物体内重要蛋白质的修饰及其在发病中的作用机理的研究。发现在人类肿瘤细胞系中，内源性的FoxO1对于氧化应激和血清饥饿诱导的自噬是必须的，而且FoxO1对自噬的调节并不依赖于其转录活性。发现FOXO1蛋白会随着营养饥饿而发生降解，由此导致FOXO1的乙酰化水平和细胞自噬水平的降低。而更进一步的研究发现，FOXO1蛋白的降解依赖于ERK1/2介导的X-box结合蛋白(XBP-1u)磷酸化。