北大最新综述：人乳腺癌PDX模型研究进展

　　

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生物通报道：乳腺癌病人来源的异种移植物(patient derived xenografts, PDX)不仅能忠实地保留患者肿瘤的分子表型和基因型变化, 而且能够再现原发肿瘤的异质性, 因此被应用于肿瘤耐药机制和抗肿瘤药物筛选的研究. 该模型保持了患者肿瘤基因表达模式、突变状态、药物反应和肿瘤结构等生物学特性, 在临床肿瘤治疗转化医学研究中具有不可替代的作用.

PDX 作为一个新的临床前评价肿瘤药物敏感性的工具越来越受关注. 为此北京大学基础医学院分子细胞生物学与肿瘤生物学实验室的研究人员总结了乳腺癌PDX模型的发展历史, 阐述了异种移植过程中病人细胞和动物的准备, 以及该模型在抗肿瘤药物研发中的优点和局限性. 总之, 乳腺癌PDX模型研究已初见成效, 但在其成功率、时效性和成本控制等方面还有待进一步优化.

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 近年来其发病率呈迅速上升趋势, 在女性各类肿瘤中居首位, 5 年患病率高达156/10 万. 尽管主要的筛查和治疗手段都在进步, 转移性乳腺癌仍是无法治愈的. 大多数病人因原发或获得性药物抵抗最终死于乳腺癌的转移和耐药.

近些年, 随着干细胞理论研究的不断深入, 越来越多的证据表明肿瘤中存在一小群肿瘤干细胞(cancer stem cell), 它们具有自我更新及形成各种不同谱系肿瘤细胞的能力, 它们是导致肿瘤产生以及肿瘤复发和转移的根源. 因此, 针对肿瘤干细胞而研制出有效的药物, 才有望从根本上战胜癌症. 目前, 乳腺癌干细胞异种移植的动物模型已建立, 但是这种模型还处于初级阶段, 有些肿瘤干细胞的成瘤率还不尽人意, 并且近些年的研究也仅局限于乳腺原位接种成瘤. 因此, 如何能模拟出与人乳腺癌发病机制相似的动物模型是亟待解决的问题, 以通过有价值的动物模型来寻求更好的治疗策略.

体内临床前动物模型在癌症新疗法中有重要的用途, 是评估抗肿瘤药物临床前疗效和预测药物毒性的有效工具. 然而不同于结肠癌和胰腺癌等其他癌种, 乳腺癌异种移植模型尤其难建立. 在过去的50 年里, 大部分临床前知识是基于研究细胞系的异种移植模型, 如将乳腺癌细胞皮下注射获得. 这些模型遗传学背景清楚并能进行基因敲除、转基因等技术操作, 但是他们不能预测由于细胞系产生的遗传变异和肿瘤异质性, 从而导致不能准确判断药物在临床试验中的作用, 因此需要重新创建复杂的原发乳腺癌模型来克服这个问题. 病人来源异种移植物(patient-derived xenografts, PDX)模型是将手术中获得的新鲜乳腺肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠(Mumusculus), 用于药物开发和预测针对病人个体化治疗的靶向制剂.

通过基因诊断技术将PDX模型和病人来源的肿瘤之间进行复杂多重比较, 证实在基因拷贝数、基因突变和表达模式等方面二者具有高度一致性. 分子指纹的保留和对癌症治疗的预测价值重新燃起人们对PDX研究的信心. 近年来, 有关乳腺癌PDX模型研究报道的数量呈指数增加.

这篇文章概述了乳腺癌PDX最显著的特征, 总结研发乳腺癌药物模型的最新进展.

作者指出，越来越多的证据表明, 乳腺癌PDX模型对于测试抗癌新药物和药物组合是非常有价值的. 这些模型不仅成功地再现了病人肿瘤的分子生物学、组织学和病理学特点, 更重要的是, 这些肿瘤模型保留了肿瘤的间质细胞, 以及形成远隔转移灶的能力和对某些药物的耐药性. 因功能性免疫反应缺乏、药物代谢存在差异、制作耗时等原因, PDX模型的应用受到限制. 总之, 癌症个体化治疗, 应努力在临床前研究中提高乳腺肿瘤模型的复杂性和多样性, 完善、改进和发展乳腺癌PDX模型还有长远的路程要走.

（生物通）

原文检索：

马丽君, 战军, 张宏权. 人乳腺癌PDX模型的研究进展. 中国科学: 生命科学, 2016, 46: 695–704
Ma L J, Zhan J, Zhang Y Q. Recent progress in patient-derived tumor xenograft model of breast cancer. Sci Sin Vitae, 2016, 46:695–704, doi: 10.1360/N052015-00386