癌症个体精准化诊治和癌细胞纳米生物力学研究

　　

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生物通报道：中国癌症负担日益加重的今天, 临床上急需可以实现癌症早诊早治的方法以及可以在癌症各阶段对患者预后进行精确评估的手段. 目前的癌症诊断金标准——病理学诊断对预后的评估能力有限, 难以满足临床个体化治疗的要求. 即使使用二代测序等先进的基因分析技术, 所得的信息也往往是间接和局部的, 无法在单细胞水平上对癌细胞的生物学行为, 尤其是侵袭或转移的能力进行准确的判断. 得益于近年来纳米和微流控技术的发展,研究人员在少量的细胞与组织样品上即可进行细胞生物力学性质与肿瘤微环境的定量分析, 进而预测癌细胞的侵袭转移能力, 对患者的预后进行快速精准评估. 同时, 也有研究发现, 通过检测肿瘤细胞的生物力学性质, 可以评估肿瘤细胞的耐药性和治疗反应.

为应对目前临床对肿瘤诊断与治疗的新要求, 近期来自中国医学科学院等处的研究人员发表综述，阐述了癌细胞生物力学的分子机制基础研究与其在癌症诊治中可能的应用与展望.

在过去100多年来, 人类在预防癌症方面做出了巨大的努力, 特别是最近几十年来对癌症的认识有了突飞猛进的发展. 极大的人力与财力被投入到了针对分子标靶的靶向药物开发. 但由于癌症存在不同人群、个体、组织、细胞以及分子水平的异质性, 分子靶向药物可应用的人群有限, 并且耐药的问题显著. 这种异质性在晚期转移癌尤其明显, 使得针对单一基因变化的靶向药物很难起到根本的治疗效果.

迄今为止, 癌症防控最成功的典范是对宫颈癌的筛查与治疗, 利用巴氏涂片对宫颈早期病变进行筛查、结合相应的阴道镜活检诊断技术与针对癌前病变的处理方法, 使宫颈癌在发达国家的发病率及死亡率显著降低, 已由常见恶性肿瘤变成为极为少见的肿瘤. 因此, 在癌症早期, 尤其是侵袭和转移前进行积极有效的预防、诊断与控制可以有效地降低癌症的死亡率已在相关领域达成共识.

文章重点介绍了癌细胞纳米生物力学，利用纳米技术可以对肿瘤细胞或组织的生物力学性质进行定量化的表征, 在纳米尺度上研究生物组织或细胞生物力学行为及其分子生物学机制的学术领域可以称之为纳米生物力学.

有大量工作研究细胞骨架蛋白的变化与癌发生发展的关系, 认为肌动蛋白重构调控多种癌症表型及生物力学变化, 这是一种受多种分子生物学通道调控的动态过程. 但仅基于单细胞肌动蛋白重构的生物化学分析很难提供有意义的精准临床价值. 因此需要寻找一种方法可以对癌细胞生物力学表型进行直接定量测定, 以便更准确地判断癌细胞的行为特征尤其是与预后和治疗反应的关系.

现有的大多数细胞生物力学性质研究使用的是纯化的细胞系或经过预选择的临床细胞样品. 因此, 为了将细胞生物力学性质检测应用于实际的癌症诊断, 更多的临床相关研究是必不可少的. 目前, 将细胞生物力学性质检测应用于临床尚有一些前提工作需要进行.

(ⅰ) 目前对纳米尺度的细胞生物力学性质测量并没有可以作为评价检测结果是否可靠的金标准. (ⅱ) 现有的细胞生物力学性质检测技术均不能很好地在临床中直接应用, 科研中最常使用的AFM非常笨重且昂贵, 极低的检测效率离临床应用的要求相距甚远; 微流控技术的应用虽然解决了一部分设备体积与检测通量的问题, 但是目前现有的微流控芯片不能获得检测样品生物力学性质的准确定量, 而通常以顺应性、变形性等定性描述为检测结果, 这种定性的描述不能与其他细胞生物力学性质设备的检测结果相互印证, 不利于在临床实验中获得统一的检验标准. (ⅲ) 细胞生物力学检测样品的制备方法是另一个待解决的问题, 实体肿瘤早期组织样本通常为正常细胞、癌细胞、细胞基质共存的状态, 如何在保持细胞生物力学性质不发生改变的情况下将待测组织制备成为单细胞状态是病理学家们正面临的问题.Plodinec等人在获得乳腺针刺取样的组织标本后直接利用AFM检测组织生物力学性质的研究或许指出了另一个可能的前进方向. (ⅳ) 现在的所有检测方法均是基于实验室水平的, 如何将设备扩大化生产以满足大量的检测需求是需要科研人员、临床医院与设备制造商多方合作才能解决的问题.

针对肿瘤细胞、微环境以及癌前病变细胞深入的生物力学及分子基础的研究, 一方面可能为靶向药物的开发找出新的分子靶点, 另一方面也将帮助开发新的、简单的、针对细胞生物力学性质的快速检测技术. 经过严密的临床试验研究后, 细胞生物力学性质检测将可能成为一个癌症诊断的新依据. 将传统细胞形态学、分子生物学以及生物力学3种方法所得到的信息综合分析并运用, 以此形成一个新的学科, 即纳米细胞诊断学, 进而推动癌症的快速精准诊断、个体化的预后评估、个体化的药物敏感性评估及治疗效果监测, 实现癌症个体化精准治疗.

可以预见, 将这样的诊断技术和纳米颗粒靶向药物结合起来, 将可能为癌症防控提供一个全新的平台. 这一全新的技术平台将在不久的将来被开发出来并用于临床为患者服务, 最终在癌症的个体化精准防控中起重要作用.

原文检索：

饶建宇, 张悦, 余微波, 等. 癌症个体精准化诊治的挑战和癌细胞纳米生物力学研究的应用前景. 科学通报, 2016, 61: 1551–1559
Rao J Y, Zhang Y, Yu W B, et al. Challenges of cancer precision medicine and prospective application of cancer cell nanomechanotypical analysis (in Chinese). Chin Sci Bull, 2016, 61: 1551–1559, doi: 10.1360/N972015-00793