汕大女博导外显子组测序发现白内障突变

6月13日，国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》在线刊登了张铭志教授带领的一项研究成果。这项研究在一个患有常染色体显性青少年型白内障的家族中，进行了外显子组测序，发现了RagA GTP酶（RRAGA）中一个新的p.Leu60Arg突变，与疾病表现共分离。从而表明RRAGA突变与常染色体显性白内障相关，并通过破坏mTORC1信号通路，在疾病中发挥一定的作用。

　　

生物通报道：汕头大学-香港中文大学联合汕头国际眼科中心的张铭志教授，从事眼科临床专业逾30年，专业方向白内障、青光眼、视光等，是我国最早开展白内障超声乳化手术和白内障屈光手术的知名专家之一，对合并有白内障青光眼的手术治疗，其研究结果引起国际同行的高度关注，并建立手术治疗模型。近年来将临床研究与基础研究相结合，对白内障致病基因定位及青光眼的易感基因关联研究，对高度近视的易感基因的关联性研究。

6月13日，国际著名遗传学期刊《PLOS Genetics》在线刊登了张铭志教授带领的一项研究成果，题为“Mutations of RagA GTPase in mTORC1 Pathway Are Associated with Autosomal Dominant Cataracts”。这项研究在一个患有常染色体显性青少年型白内障的家族中，进行了外显子组测序，发现了RagA GTP酶（RRAGA）中一个新的p.Leu60Arg突变，与疾病表现共分离。从而表明RRAGA突变与常染色体显性白内障相关，并通过破坏mTORC1信号通路，在疾病中发挥一定的作用。

白内障是一个重要的公共卫生问题。白内障的预防措施至关重要，因为在许多国家白内障手术都是不足的。根据发病年龄，白内障可以分为先天性白内障、青少年型白内障、早老性白内障或老年性白内障。常染色体显性白内障是最常见的遗传性白内障，临床学和遗传学异质性较高。目前为止确定的人类常染色体显性白内障致病基因，只有不到20个。然而，有超过半数的家族性显性白内障病例，遗传原因是未知的，白内障的分子机制也尚未完全阐明，目前也没有一种行之有效的白内障预防措施。破译遗传性白内障疾病的遗传学机制，不仅将提高我们对于这种疾病的认识，而且还能帮助我们找到新的策略，来预防和治疗白内障。例如，基因图谱的一次最新突破，将一种突变的羊毛甾醇合酶，确定为常染色体隐性先天白内障的一个致病基因，从而带领科学家使用羊毛甾醇来逆转狗成年性白内障中的蛋白质积聚。

除了传统的连锁和后续基因研究方法——继续有助于白内障的遗传学研究，新一代测序技术也加快了我们对于遗传性白内障相关基因和突变的理解。在65个综合征和非综合征先天性白内障患者中，对115个基因进行的靶向测序表明，这一技术可提供更好的诊断和管理预后。该研究小组之前的调查也表明，全外显子组测序（WES）也为常染色体显性先天性白内障提供了一种快速而有效的诊断方法。

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在这项研究中，研究人员对一个常染色体显性渐进性后囊下内障家族的成员，进行了全外显子组测序，他们没有已知的常染色体显性白内障基因突变，研究人员在Ras相关的GTP结合蛋白A（也称为RagA GTP酶，RRAGA）基因中，发现了一个新的错义突变p.Leu60Arg，参与mTORC1途径。通过对22个先天性或青少年型白内障家族和142名无关患者直接进行筛选，研究人员在两名无关患者中观察到了p.Leu60Arg突变和一个5’UTR突变。

功能性分析显示，在人类晶体状上皮细胞中，RRAGA突变可对mTORC1途径产生有害影响。因此，这些研究结果表明，RRAGA突变通过破坏mTORC1途径，与常染色体显性白内障有关。

早在2013年，中科院上海生物化学与细胞生物学研究所李劲松研究组在一项最新研究中，利用CRISPR-Cas9技术，治愈了小鼠的白内障遗传疾病。专家认为，这项实验为人类基因治疗提供了一条新思路。相关成果在线发表于《细胞—干细胞》杂志。相关阅读：基因技术治愈小鼠白内障遗传疾病；李劲松研究组Cell子刊利用CRISPR-Cas9技术治愈小鼠白内障遗传病。

去年7月份由来自四川大学、中山大学、加州大学圣地亚哥分校等机构的研究人员组成的一个研究小组，在新研究中揭示羊毛甾醇（Lanosterol）可以逆转白内障疾病中发生的蛋白质聚集。这一重要的研究发现发布在《自然》（Nature）杂志上。相关阅读：四川大学Nature重大成果：白内障的治疗新策略。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Mutations of RagA GTPase in mTORC1 Pathway Are Associated with Autosomal Dominant Cataracts
Abstract: Cataracts are a significant public health problem with no proven methods for prevention. Discovery of novel disease mechanisms to delineate new therapeutic targets is of importance in cataract prevention and therapy. Herein, we report that mutations in the RagA GTPase (RRAGA), a key regulator of the mechanistic rapamycin complex 1 (mTORC1), are associated with autosomal dominant cataracts. We performed whole exome sequencing in a family with autosomal dominant juvenile-onset cataracts, and identified a novel p.Leu60Arg mutation in RRAGA that co-segregated with the disease, after filtering against the dbSNP database, and at least 123,000 control chromosomes from public and in-house exome databases. In a follow-up direct screening of RRAGA in another 22 families and 142 unrelated patients with congenital or juvenile-onset cataracts, RRAGA was found to be mutated in two unrelated patients (p.Leu60Arg and c.-16G>A respectively). Functional studies in human lens epithelial cells revealed that the RRAGA mutations exerted deleterious effects on mTORC1 signaling, including increased relocation of RRAGA to the lysosomes, up-regulated mTORC1 phosphorylation, down-regulated autophagy, altered cell growth or compromised promoter activity. These data indicate that the RRAGA mutations, associated with autosomal dominant cataracts, play a role in the disease by acting through disruption of mTORC1 signaling.