邵峰、王大成两院士携手发布Nature新文章

　　

生物通报道  来自中科院生物物理研究所、北京生命科学研究所（NIBS）等机构的研究人员，揭示出了gasdermin家族的打孔活性和结构自抑制。这项重要的研究发布在6月8日的《自然》（Nature）杂志上。

任职于中科院生物物理研究所和北京生命科学研究所的邵峰（Feng Shao）院士，及中科院生物物理研究所的王大成（Da-Cheng Wang）院士是这篇论文的共同通讯作者。邵峰研究组主要研究方向为在病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制，曾发表多篇Nature，Science，Cell杂志文章。去年43岁的邵峰当选为中国科学院院士，成为了目前中国最年轻的院士（中国最年轻院士邵峰Cell子刊发表免疫新成果 ）。王大成院士的主要研究领域为结构生物学，主要从事蛋白质的结构、功能与分子改造（蛋白质工程）研究（中科院院士Cell子刊解析重要的疾病蛋白 ）。

炎症坏死(pyroptosis)对于宿主抵御感染及危险信号至关重要，但过度的炎症坏死会导致免疫性疾病和感染性休克。炎症坏死涉及细胞肿胀和溶解，导致大量释放细胞内容物，由此触发强烈的炎症。炎症坏死这一术语最初被用来描述caspase-1介导的巨噬细胞死亡。Caspase-1属于炎症相关caspases，炎症相关caspases还包括有小鼠caspase-11和它的人类对应物caspase-4 及-5。不同于caspase-11，caspase-4和-5还可在非单核细胞中激活炎症坏死。Caspase-1在炎症小体复合物下游发挥作用，识别细菌、其他微生物和内源性威胁。Caspase-4, -5 和-11可感知并通过直接结合脂多糖（LPS）而被激活；这些caspases过度活化可导致感染性休克。

在2015年的一篇Nature文章中，邵峰课题组证实炎症caspases通过切割gasdermin D (GSDMD)蛋白控制了炎症坏死（NIBS邵峰博士Nature揭示炎症坏死新机制 ）。所有的炎症相关caspases均在它的N-末端gasdermin-N结构域与C-末端gasdermin-C结构域之间切割GSDMD。gasdermin-N结构域具有炎症坏死诱导活性，这样的切割松开了对gasdermin-N结构域的分子内抑制。缺失GSDMD不会影响caspase-1加工白介素(IL)-1β，但却会阻止成熟IL-1β分泌，表明炎症坏死是非经典细胞因子分泌的必要条件。

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除了GSDMD，gasdermin家族还包括GSDMA, GSDMB, GSDMC, DFNA5和DFNB59。小鼠没有GSDMB，但具有三种GSDMA (GSDMA1–3)和4种GSDMC (GSDMC1–4)蛋白。其他gasdermins对炎症相关caspases不敏感。Gsdma3和DFNA5显性突变（或DFNB59常染色体隐性突变）可在小鼠中引起脱发和角化过度，在人类中导致非综合征型耳聋。疾病相关GSDMA3突变体和它的gasdermin-N结构域由于丧失自抑制可激活炎症坏死。尽管gasdermins在炎症坏死和炎症中起重要作用，当前对于GSDMD和gasdermin家族的作用机制仍不清楚。

在这篇Nature文章中研究人员证实gasdermin蛋白GSDMD, GSDMA3和GSDMA的gasdermin-N结构域可以结合膜脂、磷酸肌醇和心磷脂，在哺乳动物细胞和人工转化细菌中显示出破坏膜的细胞毒性。在炎症坏死过程中Gasdermin-N移动到质膜处。纯化的gasdermin-N可有效溶解包含磷酸肌醇/心磷脂的脂质体，在人工或自然磷脂混合物构成的膜上打孔。大多数gasdermin孔内部直径为10–14 nm，这些分子孔道具有16重对称性。GSDMA3的晶体结构显示出保守存在于gasdermin家族中，gasdermin N端结构域与C端结构域之间的精细的自抑制相互作用。结构指导的诱变研究证实了gasdermin-N结构域具有的脂质体泄漏和打孔活性是炎症坏死的必要条件。

这些研究结果揭示出了炎症坏死的机制，提供了gasdermin家族在坏死、免疫和疾病中所起作用的一些重要新认识。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family

nflammatory caspases cleave the gasdermin D (GSDMD) protein to trigger pyroptosis, a lytic form of cell death that is crucial for immune defences and diseases. GSDMD contains a functionally important gasdermin-N domain that is shared in the gasdermin family. The functional mechanism of action of gasdermin proteins is unknown. Here we show that the gasdermin-N domains of the gasdermin proteins GSDMD, GSDMA3 and GSDMA can bind membrane lipids, phosphoinositides and cardiolipin, and exhibit membrane-disrupting cytotoxicity in mammalian cells and artificially transformed bacteria……

作者简介：

邵峰 博士
北京生命科学研究所高级研究员

教育经历
1996年 北京大学技术物理系应用化学专业学士
1999年 中国科学院生物物理所分子生物学硕士
2003年 美国密西根大学医学院生物化学博士

工作经历
2009-present 北京生命科学研究所高级研究员
2005-2009年 北京生命科学研究所研究员
2004-2005年 哈佛大学医学院博士后
2003-2004年 美国加洲大学圣地亚哥分校医学院博士后

研究兴趣：病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制。

王大成院士

1963年毕业于中国科学技术大学，后分配至中国科学院生物物理研究所工作至今
1986年晋升为研究员，博士生导师
1982-1984年作为Humboldt研究员留学德国马-普生化所
1989年作为Wellcome研究员客座英国约克大学
2005年当选为中国科学院院士
曾任中国科学院生物物理研究所副所长，中国生物物理学会副理事长，中国科学院生物物理研究所分子生物学研究中心主任
任中国科学院生物物理研究所学位委员会主席，《生物化学与生物物理进展》主编，《中国大百科全书》第二版生物学科常务副主编

主要研究领域为结构生物学，主要从事蛋白质的结构、功能与分子改造（蛋白质工程）研究。运用X-射线晶体结构分析方法研究一些重要蛋白质的三维结构及其与生物功能的关系，并以此为基础结合可能的医药应用开展相关蛋白质工程研究。近年来的主要研究对象为一些与天然免疫相关的重要蛋白，包括一系列天然神经毒素，抗微生物蛋白，抗肿瘤蛋白和抗病毒蛋白，以及还开展了造血干细胞和痢疾杆菌的结构基因组学研究。近期重点研究一些健康与疾病相关的重要蛋白质及其复合物的结构与功能，包括Cul3介导的泛素连接酶复合物，一些动物病原菌致病相关的重要蛋白质/复合物，以及一系列芳香化合物微生物降解途径中的关键蛋白质/复合物。