中山大学Cell发表免疫新成果

　　

生物通报道  来自中山大学、耶鲁医学院等机构的研究人员报告称，他们发现了一个活跃的RAG转座子，由此阐明了V(D)J重组的起源。这项重要的研究发布在6月9日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的是中山大学的徐安龙（Anlong Xu）教授，徐教授主要致力于免疫学的基础研究和生物制药的应用研究，已在Science Signaling、PNAS等国际学术刊物发表论文100多篇。

2010年，徐安龙教授领导中山大学生命科学学院，有害生物控制与资源利用国家重点实验室等处的研究人员通过对文昌鱼免疫系统开展研究，发现外源性细胞凋亡信号通路（又称死亡受体诱导凋亡通路）在文昌鱼中已经形成，这改写了传统及现行教科书的观点，将外源性凋亡信号通路的形成往前推进了近一亿年。这一研究成果发表在国际著名杂志Science Signaling上（中山大学徐安龙教授发表Science子刊文章 ）。

2013年，徐安龙课题组针对文昌鱼miRNAs进行了全基因组范围内的整体分析，发现了miRNAs在脊索动物急性应答过程中扮演了复杂的免疫调控作用，也由此提出了一种miRNAs介导的免疫调控方式。相关研究成果公布在The Journal of Immunology杂志上（中山大学徐安龙教授J Immunol发现miRNAs免疫作用 ）。

2014年4月，徐教授领导中山大学生命科学学院的研究人员证实，在基底脊索动物中A20/ABIN通过改变泛素化蛋白，介导了NF-κB信号通路抑制（中山大学PNAS发表免疫信号调控研究新成果）。同年9月，徐安龙研究团队发现了一种新的模式识别结构域ApeC。他们在文昌鱼中鉴定了两种保护性蛋白ALP1和ALP2，它们能通过ApeC与细菌特异性的PAMP相互作用，帮助机体抵御致病菌的入侵。这两项成果均发表在PNAS杂志上（中山大学徐安龙教授PNAS发表免疫新成果 ）。

哺乳动物免疫系统识别众多抗原的能力来源于淋巴细胞表面高度多样性抗原受体基因编码的抗原结合区。编码抗原结合区的基因在整个基因组中以基因群的特殊形式存在，从DNA的5’端开始，排列一系列的可变区（variable ,V)、多样区（diversity ,D)、连接区（joining,J)基因片段，长度大约2.5kbp到3Mbp。位点特异性的V(D)J重组重组过程将准备发生重组的单个V、D、J基因片段重新排列，形成编码抗体结合区的基因。V(D)J重组的机制不仅对淋巴细胞发育起关键性作用，而且对基因组不稳定性和淋巴系统恶性肿瘤的发生有重要意义。

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V(D)J重组是淋巴细胞特有的“重组酶”，包括由重组激活基因（recombination activating gene）1和2编码的两种蛋白RAG1和RAG2组成的复合体（RAG），结合每一个即将发生重排V、D、J基因片段邻近的重组信号序列（recombination signal sequence，RSS），催化基因片段本身和RSS之间的双链DNA断裂，最后通过非同源末端连接途径（NHEJ）将断裂的DNA末端连接在一起，删除了基因片段间小到几百个碱基对，大到几百万个碱基对。近来，有人提出RAG1/2起源于一个转座子元件，但目前尚缺乏确凿的证据。

在这篇Cell新文章中，研究人员报告称从文昌鱼中发现了一个DNA转座子家族ProtoRAG。典型的ProtoRAG两侧是5-bp靶位点重复(target site duplication, TSD)序列和一对与V(D)J重组信号序列相似的反向末端重复序列(TIRs)。在TIRs之间定位着尾对尾定向、包含内含子的RAG1样和RAG2样基因。他们证实ProtoRAG近期在文昌鱼生殖细胞中活化，利用了与哺乳动物RAGs所采用相似的反应机制，文昌鱼RAG1/2样蛋白可以介导TIR依赖性的转座子切除，宿主DNA重组、转座和低效的TIR再连接。由此，研究人员提出ProtoRAG是长期寻找的RAG转座子的一个分子“活化石”。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Discovery of an Active RAG Transposon Illuminates the Origins of V(D)J Recombination

Co-option of RAG1 and RAG2 for antigen receptor gene assembly by V(D)J recombination was a crucial event in the evolution of jawed vertebrate adaptive immunity. RAG1/2 are proposed to have arisen from a transposable element, but definitive evidence for this is lacking. Here, we report the discovery of ProtoRAG, a DNA transposon family from lancelets, the most basal extant chordates. A typical ProtoRAG is flanked by 5-bp target site duplications and a pair of terminal inverted repeats (TIRs) resembling V(D)J recombination signal sequences. Between the TIRs reside tail-to-tail-oriented, intron-containing RAG1-like and RAG2-like genes. We demonstrate that ProtoRAG was recently active in the lancelet germline and that the lancelet RAG1/2-like proteins can mediate TIR-dependent transposon excision, host DNA recombination, transposition, and low-efficiency TIR rejoining using reaction mechanisms similar to those used by vertebrate RAGs. We propose that ProtoRAG represents a molecular “living fossil” of the long-sought RAG transposon.

作者简介：

徐安龙
       
1963年6月出生，江西鄱阳人。1985年毕业于中山大学生物系获学士学位。1986至1992年在美国伊利诺大学读研究生，获硕士和博士学位。1992至1994年跟随美国加州大学圣地亚哥分校医学系教授、美国国家科学院院士雷尼(HM Ranney)从事博士后研究。1994至1996年在美国加州圣地亚哥联合制药公司工作。1996年回国工作，现任中山大学生命科学学院教授、博士生导师、国家重点基础研究发展计划 （973计划）首席科学家，兼任国家“十一五”863计划海洋技术领域专家, 国家药典会委员等职务。自2000年起任中山大学生命科学学院院长，2003年起任南海海洋生物技术国家工程研究中心主任，2004年起任有害生物控制与资源利用国家重点实验室主任，2008年3月起任中山大学党委常委、副校长。徐安龙教授主要致力于免疫学的基础研究和生物制药的应用研究，已在国际学术刊物发表论文100多篇，获中国和美国发明专利多项。曾获“国家杰出青年基金”，首届“广东省青年科技奖”，国务院颁发的政府特殊津贴，第六届中国青年科技创新杰出奖，入选为新世纪百千万人才工程国家级人选，教育部提名国家科学技术发明奖一等奖和广东省科学技术奖一等奖。