第三军医大学Nature子刊发表癌症新成果

　　

生物通报道  来自第三军医大学、马里兰大学和乔治亚州立大学的研究人员证实，巨噬细胞ABHD5通过抑制亚精胺合成酶（SRM）生成亚精胺促进了大肠癌生长。这一研究发现发布在5月18日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

第三军医大学的梁后杰（Houjie Liang）教授及史春梦(Chunmeng Shi)教授是这篇论文的共同通讯作者。梁后杰教授长期从事肿瘤化疗和消化系肿瘤的基础研究和临床工作，主要研究方向为肿瘤耐药机制及肿瘤分子靶向治疗。史春梦教授致力于组织修复与再生的基础和转化研究。

大肠癌（CRC）是全球第三大常见的恶性肿瘤。像许多其他的实体瘤一样，CRC肿瘤被包括巨噬细胞在内的各种免疫细胞浸润。巨噬细胞是最重要的先天免疫细胞，在宿主防御及炎症中起中心作用。浸润肿瘤组织的巨噬细胞通常被称作为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)。一些动物和临床研究证实，TAM源性的促肿瘤因子是肿瘤进展与转移的最重要的促进因素。在这些促肿瘤因子中，炎症细胞因子获得了最广泛的研究，而功能性的代谢因子尚需要进一步确定特征。

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近期的一些研究表明，基质细胞中的代谢重编程在调控肿瘤生物学中起重要作用。卵巢癌诱导脂质从脂肪细胞转移至癌细胞，由此维持了肿瘤生长和转移。在基质纤维母细胞中葡萄糖和氨基酸代谢重编程促进了人类前列腺癌中的炎症和肿瘤发生。间充质干细胞通过铂诱导的脂肪酸释放诱导了化疗耐药。作为在肿瘤微环境中最重要的免疫细胞，TAMs装载着大量的脂滴。然而，目前尚不清楚累积的脂肪发生分解代谢的机制，及TAM代谢重编程适应肿瘤发展的机制。

ABHD5是脂肪脂肪三酰甘油脂酶(ATGL)的一个辅激活子，这一重要的酶参与了甘油三酯分解为甘油二酯及游离脂肪酸。在人类中ABHD5突变会引起以多器官或组织异常累积中性脂质为特征的Chanarin–Dorfman综合征。在以往的研究中，第三军医大学的研究人员证实ABHD5通过抑制巨噬细胞中的活性氧（ROS）生成，充当了NLRP3炎症小体信号通路的内源性抑制因子。他们还发现在CRC细胞中，ABHD5表达下降，其发挥了肿瘤抑制因子作用。

在这篇文章中研究人员确定了一些TAM源性的因子和它们在CRC形成中所起的作用。他们惊讶地发现ABHD5在CRC相关巨噬细胞中表达增高。在体外及小鼠模型中，他们证实巨噬细胞ABHD5促进了CRC细胞生长。机制研究表明，ABHD5通过抑制活性氧依赖性的C/EBPε表达，遏制了SRM依赖性的亚精胺生成。值得注意的是，在巨噬细胞中额外的SRM转基因可阻止小鼠巨噬细胞特异性ABHD5转基因诱导的CRC生长。

这些研究结果证实了，脂肪分解因子ABHD5抑制了TAMs中SRM依赖性的亚精胺生成，促进了CRC生长。TAMs中的这一ABHD5/SRM/亚精胺信号轴代表了一个潜在的治疗靶标。

近年来的一些研究进一步表明，巨噬细胞是癌症发生的调控因子，这种前哨免疫细胞能够调查组织微环境，释放细胞因子响应外源性损伤和内源性事件，如肿瘤的发生。来自纪念斯隆－凯特琳癌症中心，哥伦比亚大学等处的研究人员在2014年5月9日的Science杂志上，详细介绍了肿瘤相关巨噬细胞TAM的细胞和分子发生过程，指出这种特殊细胞的一些具体特征，这将为癌症免疫疗法提出新希望（华裔科学家Science详解癌症相关巨噬细胞 ）。

一些研究显示，巨噬细胞是通过生成一些促肿瘤细胞因子来促进肿瘤发生。在2014年 Cell Reports杂志上的一篇文章中，来自军事医学科学院国家生物医学分析中心的研究人员证实CUEDC2是巨噬细胞功能的一个关键调控因子，并且在保护机体对抗结肠炎相关的肿瘤发生中起至关重要的作用（中国学者在Cell子刊揭示巨噬细胞如何导致结肠癌形成 ）。

TAM是免疫系统应答癌症的标志，会聚集在肿瘤发生的地方，尤其是在肿瘤边缘。第四军医大学的研究团队开展深入研究，揭示出在巨噬细胞中强行激活Notch，可以使TAM丧失功能并上调miR-125a，由此抑制肿瘤的生长。这一成果发表2016年1月的Cancer Research杂志上（第四军医大揭示遏制肿瘤生长的miRNA ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Macrophage ABHD5 promotes colorectal cancer growth by suppressing spermidine production by SRM

Metabolic reprogramming in stromal cells plays an essential role in regulating tumour growth. The metabolic activities of tumour-associated macrophages (TAMs) in colorectal cancer (CRC) are incompletely characterized. Here, we identify TAM-derived factors and their roles in the development of CRC. We demonstrate that ABHD5, a lipolytic co-activator, is ectopically expressed in CRC-associated macrophages. We demonstrate in vitro and in mouse models that macrophage ABHD5 potentiates growth of CRC cells. Mechanistically, ABHD5 suppresses spermidine synthase (SRM)-dependent spermidine production in macrophages by inhibiting the reactive oxygen species-dependent expression of C/EBPε, which activates transcription of the srm gene. Notably, macrophage-specific ABHD5 transgene-induced CRC growth in mice can be prevented by an additional SRM transgene in macrophages. Altogether, our results show that the lipolytic factor ABHD5 suppresses SRM-dependent spermidine production in TAMs and potentiates the growth of CRC. The ABHD5/SRM/spermidine axis in TAMs might represent a potential target for therapy.

作者简介：

梁后杰

男，主任医师，教授，科主任，博士生导师。现任第三军医大学第一附属医院肿瘤专业学术带头人，中国抗癌协会临床肿瘤学会协作专业委员会（CSCO）执行委员会常委，中国临床肿瘤学会胃肠神经内分泌瘤专家委员会主任委员，中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会肿瘤营养治疗专家委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会恶性黑色素瘤专家委员会委员，中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员,中华医学会肿瘤学分会第九届委员会委员，中国临床肿瘤学基金学术委员会委员，全军医学科学技术委员会肿瘤学专业委员会委员，中华医学会重庆分会肿瘤专业委员会主任委员，重庆市临床医学(肿瘤学)学术带头人，重庆抗癌协会常务理事，重庆抗癌协会化疗专业委员会副主任委员，重庆中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员等。国家自然科学基金和重庆市科学基金评审专家等。长期从事肿瘤化疗和消化系肿瘤的基础研究和临床工作，主要研究方向为肿瘤耐药机制及肿瘤分子靶向治疗。2004年作为访问学者应邀到美国迈阿密大学肿瘤中心和耶鲁大学肿瘤中心进行临床合作研究。近年来一直致力于肿瘤诊治规范化的推广工作，作为临床药理基地肿瘤专业组组长参加国际多中心临床研究项目30余项。获军队科技进步奖五项。承担973项目分题、国家自然科学基金、重庆市自然科学基金重点课题和科技攻关课题等各类课题等10余项，国内外期刊发表论文200余篇。

史春梦教授

系国家“****”科技创新领军人才，教育部****特聘教授，曾获中国科协求是杰出青年实用工程奖、中华医学科技奖一等奖。史教授致力于“组织修复与再生的基础和转化研究”，现主持973项目、国家自然科学基金重点项目等10余项。