Nature Genetics：中国人群MHC遗传变异图谱完成

　　

   5月23日，国际著名杂志《Nature Genetics》（自然遗传）以论著的形式在线全文发表了安徽医科大学、复旦大学与华大基因共同完成的人类MHC（major histocompatibility complex）区域全覆盖深度测序的研究成果，该研究成功构建出迄今为止最完整的中国汉族人群MHC遗传变异数据库（Han-MHC），并阐述了其在复杂疾病研究中的重要价值。研究通过自主研发的MHC目标区域捕获芯片，对大规模中国人群20,635例样本的MHC目标区域进行高深度重测序及其分析，成功建立世界上最大样本量的中国人群MHC全区域完整遗传变异数据库。

    MHC（主要组织相容性复合体），在人类中又被称作HLA（人类白细胞表面抗原），位于6号染色体6p21.3区域，包括一系列紧密连锁的基因座，与人类免疫系统功能密切相关，涉及肿瘤、自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病、过敏性疾病、感染类疾病、代谢性疾病等几乎所有复杂疾病的发生、发展。MHC区是已知的人类染色体中结构最为复杂的区域，主要表现为该区基因具有丰富的遗传多态性和高度的连锁不平衡，使得很难鉴定MHC区域的致病变异，因此，阐明该区与疾病的关系一直是生命医学研究领域的热点和难点。近年来，常规基因分型技术虽在MHC区域发现了一部分与复杂疾病相关的易感位点，同时，欧洲人群利用已建立的5225例来自I型糖尿病联盟的MHC区域遗传变异参考图谱，开展了众多欧洲人群复杂疾病的MHC关联性研究；然而，由于缺乏大样本量的中国人群MHC遗传变异参考图谱，利用精细定位策略来寻找MHC区域与中国人群复杂疾病相关致病性变异的研究极其少见。因此，亟待针对中国人群MHC区域展开大规模、系统性遗传学研究，建立起中国人群特异性MHC区域遗传多态性图谱。

    本次研究是首次对中国人群的MHC区域进行大规模样本的深度测序。通过对MHC区域准确的序列分析和基因分型，完整展示出中国人群MHC区域突变位点和HLA基因的多态性图谱，该数据库的构建为开展中国人群复杂疾病与MHC区域的相关性研究奠定了坚实的基础。合作双方以银屑病作为研究案例，首次采用测序的方法对MHC区域遗传变异在中国汉族银屑病人群发病中的相关性进行了全面、系统的大样本研究，发现了MHC 区域HLA-C, HLA-B, HLA-DPB1 和BTNL2等多个新的银屑病易感基因和位点，同时揭示了中国人群特异的银屑病易感位点，进一步证明了基于完整测序构建的Han-MHC数据库在中国人群相关复杂疾病研究中的巨大应用价值。

    该项目负责人，中华医学会皮肤性病分会名誉主委兼复旦大学皮肤病研究所所长、安徽医科大学张学军教授表示，该研究成果在中国人群MHC区域遗传学研究中具有里程碑式的意义，将为深入研究MHC区域遗传多态性在中国人群复杂疾病发生、发展中的相关机制提供新的契机，特别是对我国正在进行的各种复杂疾病的精准医学研究将起重要作用。首先，该研究采用靶向测序的方法，通过对大规模健康人群的MHC全区域进行深度测序，首次成功绘制出世界上最大规模的中国汉族人群MHC区域遗传多态性图谱，可以算的上是千人基因组计划在中国人群中MHC区域中一次拓展研究。

   其次，该科研工作的完成，使得我们第一次有机会完整和精确的查找和定位MHC区域与银屑病直接相关的全部基因和位点，极大地推进了整个银屑病研究的发展，为后续的银屑病临床转化应用和精准医疗奠定了坚实的基础；再次，该研究为进一步探索MHC区域遗传多态性在自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤、过敏性疾病等所有与MHC相关的复杂疾病中的作用机制提供了一个完整的遗传变异比对图谱，同时为复杂疾病的遗传学研究提供了一个典范。最后，该研究发现的MHC区域遗传变异靶标，将为免疫相关疾病的预测、早期诊断、药物疗效和副作用观察，靶向治疗的精准医学研究提供重要的参考数据。

   华大基因该项目负责人张涛表示，MHC区域编码的相关基因是免疫系统功能行使中最重要的组成部分，包括自免疫性疾病、感染类疾病、恶性肿瘤等多种类型的疾病都与此区域密切相关。本次研究构建的中国人群特异的Han-MHC数据库，相比之前构建的数欧洲人群相关数据库，包含更完整、更精确的变异信息，将为将来相关疾病的研究奠定坚实的基础。

   该论文的第一作者为安徽医科大学皮肤病研究所周伏圣博士、左先波博士和张晓光博士，以及华大基因曹红志博士、张涛博士、刘小敏博士，通讯作者为安徽医科大学皮肤病研究所张学军教授、孙良丹教授，华大基因研究院王俊研究员，瑞典卡罗琳斯卡医学院的LennartHammarström教授。

原文摘要：

Deep sequencing of the MHC region in the Chinese population contributes to studies of complex disease

The human major histocompatibility complex (MHC) region has been shown to be associated with numerous diseases. However, it remains a challenge to pinpoint the causal variants for these associations because of the extreme complexity of the region. We thus sequenced the entire 5-Mb MHC region in 20,635 individuals of Han Chinese ancestry (10,689 controls and 9,946 patients with psoriasis) and constructed a Han-MHC database that includes both variants and HLA gene typing results of high accuracy. We further identified multiple independent new susceptibility loci in HLA-C, HLA-B, HLA-DPB1 and BTNL2 and an intergenic variant, rs118179173, associated with psoriasis and confirmed the well-established risk allele HLA-C*06:02. We anticipate that our Han-MHC reference panel built by deep sequencing of a large number of samples will serve as a useful tool for investigating the role of the MHC region in a variety of diseases and thus advance understanding of the pathogenesis of these disorders.