张宏波访谈：这是一个神奇的小分子

　　

   在我们的日常饮食中，维生素是一种不可或缺的营养成分，比如缺乏维生素A可导致毛囊过度角化，缺乏维生素B2、B6等B族维生素可导致脂溢性皮炎、唇干裂，缺乏维生素C可导致伤口难以愈合等等。但是在现代社会，出现维生素缺乏导致的营养性疾病者已经越来越少见，绝大多数人只要正常进食，一般不会出现维生素缺乏性疾病。

   然而在另外一方面，科学家们也发现了维生素越来越多的深层次作用，譬如缺乏维生素A可能会导致II型糖尿病，维生素D对癌症预后起重要作用，维生素C也对癌症治疗和预防具有积极作用……近期来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）等机构的一组研究人员发现了维生素B3的一种衍生物：烟酰胺核糖（nicotinamideriboside,NR）在防止干细胞衰老，维持干细胞功能方面的重要应用。他们以自然衰老和骨骼肌萎缩的疾病小鼠为模型，实验结果证明，相比对照小鼠，接受烟酰胺核糖的小鼠肌肉再生能力更好，生存时间更长。

   这一研究成果公布在Science杂志上，“如果未来这项成果能应用到人体，那么也许我们就真的具有延年益寿的‘秘方’了”。为了更深入了解这项重要成果，生物通特采访了文章的第一作者张宏波（Hongbo Zhang）博士，就读者感兴趣的问题请教了他。

什么是烟酰胺核糖NR？

 
   维生素B3也称为烟酸，或维生素PP，是人体必需的13种维生素之一，烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺是辅酶I和辅酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类无氧分解的过程。

   如果缺乏烟酸，会产生糙皮病，表现为皮炎、舌炎、口咽、腹泻及烦躁、失眠感觉异常等症状。烟酸是少数存在于食物中相对稳定的维生素，也就是说即使经烹调及储存亦不会大量流失而影响其效力。

   烟酰胺核糖NR是维生素B3的一种衍生物，可以与磷酸、腺嘌呤形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(辅酶I)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(辅酶II)，也就是说这是NAD+的前体物质。

NR抗衰老作用

   像所有的哺乳动物一样，随着年龄的增长，小鼠某些器官（如肝脏和肾脏）及肌肉（包括心肌）的再生能力会减弱。它们在受伤后修复自身的能力也会受到影响，也就是其干细胞再生出现了问题，大家都认为衰老是理所当然的，但背后的分子机制是什么呢？

   为了弄清楚这个问题，张宏波博士等人利用几种标记物，鉴别出了调控干细胞衰老的线粒体如何发挥功能，以及随年龄增长如何发生改变的分子链。而且更为重要的是，当他们给2岁大的小鼠（这对于它们来说算高龄）施用烟酰胺核糖的时候，发现相比对照小鼠，接受烟酰胺核糖的小鼠肌肉再生更好，生存时间更长。

   这也就意味着，这种食物来源的物质也许可以用于恢复机体修复自身的能力，而且这也能用于治疗诸如肌肉营养不良症等，可以影响及对年轻人致命的一些疾病。

生物通：具体来说，烟酰胺核糖NR对线粒体具有什么调控作用？随年龄增长，又是如何发生改变的呢？

张博士：NR能够增强线粒体的功能，这体现在增强线粒体电子传递链蛋白的表达，提高线粒体膜电位，提高氧化呼吸率和细胞内ATP的水平。这可能伴随着更高水平的线粒体再生。随年龄增长，线粒体功能下降这正是我们发现的干细胞衰老的标志。NR能增强线粒体功能从而达到抑制干细胞衰老的目的。

生物通：干细胞衰老与许多疾病有关，这项研究通过多项实验利用烟酰胺核糖干预了患病小鼠，结果如何，具有什么意义？

张博士：干细胞衰老的确与许多疾病相关。在我们这次的文章中我们用到的疾病模型是骨骼肌萎缩小鼠（Mdx小鼠）。严格地讲，这是一个遗传突变体模型而不是一个自然衰老的疾病模型，但他们与衰老小鼠具有很大的相似性。我们发现在这个小鼠中NR能抑制疾病小鼠的干细胞数目锐减和细胞衰老，增强运动功能和骨骼肌抓握力度。

更重要的是，我们发现NR能抑制自然衰老小鼠中多种干细胞的功能下降，并延长小鼠寿命。延长小鼠寿命是一件很有意义的发现，因为现今确证可以用来延长哺乳动物寿命的干预方式屈指可数。这些发现使我们可以对NR直接干预衰老相关的疾病做合理预期。我们有一些正在开展的疾病研究，在这些研究中我们会尝试NR对小鼠神经退行性疾病如帕金森，阿尔兹海默综合症的治疗效果。

生物通：烟酰胺核糖是一种维生素类小分子，也就是我们日常生活中有可能摄入的营养成分，日常的摄入是否也有助于防止机体衰老？

张博士：是的，NR是一种维生素类小分子，意味着可以从食物摄取，并且很大可能性有低的毒副作用。NR在牛奶和啤酒中被发现，但问题是这些食物中NR的含量并不高，因此我不敢断定正常食物摄取，比如通过多喝牛奶一定能达到小鼠中抑制衰老的作用。要达到我们在小鼠的实验剂量需要额外摄取。

生物通：研究表明烟酰胺核糖也具有对抗肥胖和癌症的作用，这是否也与烟酰胺核糖对干细胞功能的影响有关？

张博士：这不一定，NR也直接作用于骨骼肌组织。虽然NR可能也调控比如脂肪干细胞的功能，对于肥胖的作用可能与更多地在于直接的组织作用而不是对干细胞的调节。

但是对于癌症，这是一个很有意思的问题，我们知道癌症干细胞可能是恶性肿瘤无法用放疗或者化疗彻底根治的罪魁祸首。NR是否对癌症干细胞有影响？这是一个我也非常好奇的问题，我的确有开展这方面研究的打算。

生物通：这项研究主要是在小鼠中展开实验，如果要应用到人体上，还需要哪些方面的证明呢？

张博士：要用到人体，现阶段至少有重要两个步骤要走，或者说有两个很重要的问题要回答：第一，在高剂量下有无毒副作用？第二，在人体是不是跟小鼠一样有效。5月初我在美国一个衰老的学术会议上（Keystone symposium）报告我们的发现时很高兴地看到，有研究小组开始了衰老人群的人体测试。尽管他们的受试群体现在还很小，但看起来结果喜人。他们暂时还没有发表这一发现，我们拭目以待吧。

生物通：下一步您的研究组将进行哪些方向的研究，不知方便透露吗？

张博士：在上面的问题中我已经开始谈到了一些可能的研究方向，比如对衰老相关的神经退行性疾病的研究，对脂肪干细胞和癌症干细胞的干预效果，NR的人体临床测试等。此外我们考虑其他的药物干预增强线粒体的功能能否达到同样的抗干细胞衰老的作用。干细胞衰老是一个很新的领域，冰山才始露一角，我期待能在中国带领一个团队继续这些工作。

作者简介：

张宏波2010年毕业于上海交通大学，获理学硕士学位。同年赴瑞士苏黎世大学任研究助理，并于2012年转入洛桑瑞士联邦理工大学（EPFL）师从代谢综合症研究权威Johan Auwerx教授攻读博士学位。张宏波博士的研究侧重于能量代谢和转录辅因子对干细胞的动态调节。其成果发表于Science, Cell Metabolism, Kidney International, Nature Reviewers Endocrinology等著名学术期刊。他是Carigest fellowship, LIMNA travel grant等奖项获得者。
 
原文摘要：
NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice
Adult stem cells (SCs) are essential for tissue maintenance and regeneration yet are susceptible to senescence during aging. We demonstrate the importance of the amount of the oxidized form of cellular nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) and its impact on mitochondrial activity as a pivotal switch to modulate muscle SC (MuSC) senescence. Treatment with the NAD+ precursor nicotinamideriboside (NR) induced the mitochondrial unfolded protein response (UPRmt) and synthesis of prohibitin proteins, and this rejuvenated MuSCs in aged mice. NR also prevented MuSC senescence in the Mdx mouse model of muscular dystrophy. We furthermore demonstrate that NR delays senescence of neural SCs (NSCs) and melanocyte SCs (McSCs), and increased mouse lifespan. Strategies that conserve cellular NAD+ may reprogram dysfunctional SCs and improve lifespan in mammals.

Zhang, H., et al., NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science, doi:10.1126/science.aaf2693 (2016).