华东师范大学Nature子刊发布癌症新成果

　　

生物通报道  来自华东师范大学、复旦大学、四川大学等机构的研究人员证实，可通过联合抑制KRAS、PLK1和ROCK来压制Kras突变癌症。这一研究发现发布在5月19日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

东师范大学的刘明耀（Mingyao Liu）教授及逄秀凤(Xiufeng Pang) 副研究员是这篇论文的共同通讯作者。刘明耀教授在细胞信号传导、肿瘤发生发展机理研究, 生殖与发育，小分子抗肿瘤及代谢性疾病药物研发等研究领域颇有建树，在国际上享有较高的学术地位。

GTP酶蛋白RAS (NRAS, KRAS and HRAS)致癌突变存在于三分之一的人类癌症中。KRAS是RAS主要的亚型，KRAS体细胞突变与21%以上的癌症相关；在前三位的癌症死亡原因胰腺癌、大肠癌和肺癌中可观察到尤其高频率的KRAS突变。KRAS突变肿瘤显示癌基因成瘾性，KRAS看起来是癌症治疗的一个理想靶点。然而，在确定其特征的30年后，突变KRAS仍然造成了显著的治疗挑战，与不良雨后及现有药物耐药有关联（陈竺院士、任瑞宝教授国际期刊发表癌症新成果 ，Nature子刊惊人发现：抑癌的snoRNA分子）。

Alberto和同事们近期将解决突变KRAS的挑战比喻成攀登珠穆朗玛峰。蛋白质结构中缺乏合适的小分子结合位点使得难以靶向RAS。因为这一问题，用小分子直接药物靶向激活RAS蛋白似乎是一个不可能的任务，尽管一些结合KRAS变构调控位点(G12C)的小分子显示出了一些临床前利益。为了克服这一限制，研究人员一直在探索其他的潜在疗法。

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在过去的几年里大多数的研究都旨在开发出靶向KRAS下游效应蛋白的药物。然而在一些早期的临床试验中，靶向单个KRAS效应蛋白或多个下游效应蛋白组合对KRAS突变癌症未能或只显示出了轻度的临床反应。为了获得更强的疗效和较小的毒性，现在通常采用药物“鸡尾酒”来避免给药一段时间后KRAS突变癌症对单一药物的原发或获得性耐药（Cell突破30年瓶颈：新型抗癌组合炮 ）。在临床测试中联合抑制KRAS下游效应蛋白显示出毒性和令人失望的效力，因此寻找新的临床使用的抗RAS组药非常重要。

在这篇文章中，研究人员报告称开发出了一种合成致死化学筛查方法，在同基因KRAS突变和野生型细胞中鉴别临床组药。研究结果显示双重抑制PLK1和ROCK可在KRAS突变癌症中造成协同效应。微阵列分析揭示，这样的联合抑制显著提高了CDK抑制蛋白p21WAF1/CIP1的转录和活性，导致了KRAS突变细胞特异的G2/M期阻滞。通过cDNA转染或临床药物过表达p21WAF1/CIP1，会优先破坏KRAS突变细胞生长，表明了KRAS和p21WAF1/CIP1之间一种药物可靶向的合成致死互作。在LSL-KRASG12D小鼠模型或移植患者肿瘤的KRAS突变肺癌小鼠模型中联合给予BI-2536和fasudil可抑制肿瘤生长，显著延迟小鼠生存期表明了在体内的强协同效应，这为KRAS突变癌症治疗提供了一个潜在的途径。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Suppression of KRas-mutant cancer through the combined inhibition of KRAS with PLK1 and ROCK

No effective targeted therapies exist for cancers with somatic KRAS mutations. Here we develop a synthetic lethal chemical screen in isogenic KRAS-mutant and wild-type cells to identify clinical drug pairs. Our results show that dual inhibition of polo-like kinase 1 and RhoA/Rho kinase (ROCK) leads to the synergistic effects in KRAS-mutant cancers. Microarray analysis reveals that this combinatory inhibition significantly increases transcription and activity of cyclin-dependent kinase inhibitor p21WAF1/CIP1, leading to specific G2/M phase blockade in KRAS-mutant cells. Overexpression of p21WAF1/CIP1, either by cDNA transfection or clinical drugs, preferentially impairs the growth of KRAS-mutant cells, suggesting a druggable synthetic lethal interaction between KRAS and p21WAF1/CIP1. Co-administration of BI-2536 and fasudil either in the LSL-KRASG12D mouse model or in a patient tumour explant mouse model of KRAS-mutant lung cancer suppresses tumour growth and significantly prolongs mouse survival, suggesting a strong synergy in vivo and a potential avenue for therapeutic treatment of KRAS-mutant cancers.

作者简介：

刘明耀  

华东师范大学生命科学学院  院长    教授，博士生导师
上海市调控生物学重点实验室  主任

研究方向及兴趣：
1. 利用基因敲除和转基因动物研究平台，研究G蛋白偶联受体在生殖发育和重大疾病中的作用；
2. 针对肿瘤和糖尿病等重大疾病的小分子活性化合物的设计、合成及代謝研究；
3. 肿瘤血管新生与肿瘤转移及其相关机理研究；
4. 靶向GPCR和其它信号通路的新药研发。
 
个人简历
1992年获美国马里兰大学细胞生物学博士学位
1993-1998年先后在美国约翰霍普金斯大学医学院和加州理工学院生物学部做博士后研究
1999-2007年先后在美国德克萨斯农工大学生物科学与技术研究所任助理教授，副教授，教授
2008年受聘回国筹建华师大生命医学研究所并任所长
2008年入选国家首批“****”特聘教授
2012年受聘为生命科学学院院长，上海市调控生物学重点实验室主任

逄秀凤 副研究员

研究方向:
(1)基于特异性靶点的抗肿瘤新药筛选和研发：以小G蛋白Ras信号通路、肿瘤染色体非整倍性和肿瘤血管新生为靶点，筛选小分子化合物库，发现有潜力的、崭新结构的抗肿瘤先导化合物，并完成体内、体外活性的检测和靶点的确证。
(2)现代化开发中药和多学科创新中药：利用靶向G蛋白偶联受体和细胞信号转导的高通量和高内涵药物筛选体系，发现具有抗癌活性的中草药单体，明确其抗癌机制。
(3)临床抗癌药物的联合应用对人肿瘤的协同治疗作用：研究临床新型抗肿瘤药物，如多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与传统化疗药物联合处理肿瘤，探究两类药物的协同作用，以期解决肿瘤化疗药物高毒性和耐药性等临床难题。
     
个人简历
2000.9-2004.7   理学学士学位 华东师范大学 生物技术专业
2004.9-2009.7   理学博士学位 华东师范大学 生物医学专业 天然产物化学方向
2007.10-2009.10   美国德州农工大学健康医学中心(Texas A&M University, Health Science Center)与华东师范大学联合培养博士