上海科技大学Nature Structural & Molecular Biology新文章

　　

生物通报道  来自上海科技大学、美国国立卫生研究院和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员，揭示出了钠钙交换体(sodium calcium exchanger,NCX)中细胞外离子交换与结合位点闭合的机制。这一研究成果发布在5月16日的《自然结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

上海科技大学的助理教授廖军（Jun Liao），美国国立卫生研究院的José D Faraldo-Gómez，和德克萨斯大学西南医学中心的姜有星（Youxing Jiang）是这篇论文的共同通讯作者。

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钠钙交换体(NCX)是一种广泛分布于膜性结构(细胞质膜、线粒体膜、内质网、分泌小泡膜等)上的阳离子转运蛋白,具有两种转运Ca2+和Na+的模式:介导Na+内流、Ca2+外排的前向模式(forward mode)和作用相反的反向模式(reverse mode)。通过这种双向模式,NCX可以对胞质内Ca2+浓度进行快速精确的调节,继而影响细胞内信号转导、细胞生长发育、可兴奋细胞的兴奋及兴奋耦联的相关功能等一系列生理活动,如心肌和骨骼肌细胞的收缩、神经递质的释放、神经胶质细胞的迁移分化、免疫细胞的活化以及细胞因子与激素的分泌等。此外,在病理情况下,NCX反向模式的异常激活,被认为是NCX参与心血管系统、中枢神经系统、内分泌系统等多个系统病理生理过程的关键。

在这篇新文章中，研究人员通过对来自产甲烷球菌，处于各种占据状态结合Na+, Ca2+或Sr2+和处于自由状态的钠钙交换体(NCX_Mj)进行结构分析，阐明了它们的细胞外离子识别与交换机制。分析结构定义了这些离子的结合模式和相对亲和力，确立了预期的3:1 Na+/Ca2+交换化学计量学的结构基础，揭示出了交替通路传送机制开始阶段的构象改变。基于增加取样分子动力学模拟，在不同的离子占据状态下独立分析NCX_Mj的动力学和构象自由能图景，证实这些晶体结构反映了机制上相关的互变构象。这些计算还揭示出了离子占据控制构象由向外转为向内的机制，由此解释了Na+/Ca2+反向转运的出现。

姜有星教授在离子通道的结构分析和功能研究方向上做出了非常杰出的贡献，是2003 年诺贝尔化学奖成果“钾离子通道转运离子的分子基础”的主要贡献者之一，在该领域发表了多篇具有重要影响力文章。

MthK（钙离子活化型钾离子通道）是一种原核细胞的Ca2+门控钾离子通道，与其他的配基门控通道一样，MthK能够将与之结合的配基的化学能量转化成通道开启的机械力。2006年，姜有星教授领导得克萨斯州大学西南医学中心的一个全华人研究组给出了MthK门控环的晶体结构，其分辨率达2.8埃，并且在没有钙离子的情况下获得了同样的晶体。这一成果发布在Cell杂志上（全华人研究组Cell上发表离子通道新文章 ）。

2014年，姜有星教授与浙江大学的叶升教授合作，通过结构分析和功能实验为离子通道领域中几十年前就发现但一直没有清晰机制的一个生物物理现象提供了一个有强有力实验依据的解释。这一研究成果公布在Nature Structural & Molecular Biology杂志上（浙江大学新晋教授发Nature子刊文章提出新见解 ）。

双孔通道家族（Two-pore channels ,TPCs）是一类阳离子通道，其结构含有类电压门控钙离子（Ca2+）通道的6次跨膜结构域。TPCs广泛分布于动植物中，有着不同的重要生理功能。2015年，姜有星教授与德克萨斯大学西南医学中心的研究人员报告称，他们分析了来自拟南芥的电压门控双孔通道TPC1的结构。研究结果发布在12月21日的Nature杂志上（姜有星教授Nature发布重要成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mechanism of extracellular ion exchange and binding-site occlusion in a sodium/calcium exchanger

Na+/Ca2+ exchangers use the Na+ electrochemical gradient across the plasma membrane to extrude intracellular Ca2+ and play a central role in Ca2+ homeostasis. Here, we elucidate their mechanisms of extracellular ion recognition and exchange through a structural analysis of the exchanger from Methanococcus jannaschii (NCX_Mj) bound to Na+, Ca2+ or Sr2+ in various occupancies and in an apo state. This analysis defines the binding mode and relative affinity of these ions, establishes the structural basis for the anticipated 3:1 Na+/Ca2+-exchange stoichiometry and reveals the conformational changes at the onset of the alternating-access transport mechanism……

作者简介：

廖军

1994年本科毕业于南昌大学；2002年毕业于中科院生物物理研究所，获博士学位；2002-2003年在中科院生物物理研究所任研究人员；2003-2005年在美国西奈山医学院任霍华德休斯研究助理；2005-2009年在美国德州大学西南医学中心做博士后，2009-2011年任讲师，2012-2014年任研究助理教授。2014年2月加入上海科技大学生命科学与技术学院，任助理教授

研究方向：跨膜通道蛋白或运输蛋白

姜有星教授

德克萨斯大学西南医学中心生理学系教授、霍华德-休斯医学研究所研究员。1988年至1992就读于北京大学化学系，获学士学位。1992至1997年就读于耶鲁大学，获博士学位 。1997年至2003年在洛克菲勒大学/霍华德-休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute) 接受博士后训练。 2003年至2008年为德州大学西南医学中心生理系的助理教授，现为德州大学西南医学中心生理学系教授，同年入选霍华德-休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)研究员。2003年获得克萨斯大学西南医学中心”Endowed Scholar”资助组建独立实验室，2004年获美国”David and Lucile Packard Fellowship”，2004年获美国”Searle Scholar”，2006年获美国”McKnight Scholar Award for Neuroscience”。

在离子通道的结构分析和功能研究方向上做出了非常杰出的贡献，是2003 年诺贝尔化学奖成果“钾离子通道转运离子的分子基础”的主要贡献者之一，在该领域发表了多篇具有重要影响力文章。