Nature热点关注清华大学里程碑研究成果

　　

生物通报道  清华大学的研究人员构建出了一种蛋白的镜像版本，该蛋白能够执行两个最基本的生命过程：拷贝DNA并将它转录为RNA。这项研究工作发布在5月16日的《Nature Chemistry》杂志上，Nature网站以“Mirror-image enzyme copies looking-glass DNA”为题对这一成果进行了热点新闻报道。

清华大学生命科学学院的朱听（Ting F. Zhu）研究员及化学系的刘磊（Lei Liu）教授是这篇论文的共同通讯作者（清华大学Nature子刊：将Cas9应用于分子克隆 ，清华大学Nature子刊：利用Cas9实现基因克隆）。

哈佛医学院分子生物学家Jack Szostak说：“这项工作是沿着生成镜像生命形式这条道路迈出的‘一小步’。”“它是一个很棒的里程碑，”Szostak的哈佛同事George Church补充说，他期望有一天可以创造出一个完整的镜像细胞（Nature：遗传学大牛刷新CRISPR基因编辑记录 ）。

许多有机分子都是“手性”的：也就是说，它们可以不重合的镜像形式存在，就像左手和右手手套那样。但生命几乎总是采用一个版本：例如，细胞利用左型氨基酸，DNA像右螺旋般扭曲。

原则上，这些分子的镜像版本应该和正常分子以同样的方式共同发挥作用——但它们有可能会抵抗未在镜像世界中进化的常规病毒或酶的攻击。

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这使得镜像生物化学成为了一个有利可图的潜在商业业务。德国的Noxxon Pharma就是抱着如此期望的一家公司。它利用费力的化学合成来生成称作为适配体（aptamers）的DNA或RNA短链镜像形式，这些适配体可以结合体内蛋白质一类的治疗靶标阻断它们的活性。这家公司已有几个候选镜像-适配体进入到针对癌症等疾病的一些人类试验中；人们认为它们的疗效有可能会提升，是因为机体的酶无法降解它们。Noxxon Pharma的首席科学家Sven Klussmann说，复制镜像DNA的过程有可能为生成这些适配体提供一条更简单的途径。

通过镜像

几十年来研究人员一直在制造大块的镜像DNA，因此清华大学研究小组可以从化工产品供应商那订购尝试复制他们的镜像DNA所需的大多数东西：要复制的镜像DNA链，镜像-DNA构件和能够以正确的顺序辨别这些构件的一段较短的镜像“引物”链。

生成协调这一复制过程的镜像酶——DNA聚合酶是一个艰难的任务。这需要用右型氨基酸来合成它，但常用的聚合酶有600多个氨基酸——这意味着它们太大而无法用当前的合成方法进行合成。

因此清华大学研究团队转向了已知最小的聚合酶：非洲猪瘟病毒聚合酶X，它只包含174个氨基酸。合成学家朱听说，不幸地是，可能由于它很小，它也惊人的慢速。该研究小组生成了该酶的镜像形式，发现像它的自然对应物一样，它可以将由12个核苷酸构成的镜像引物在大约4小时内延伸成18个核苷酸的镜像-DNA链；延伸成36个核苷酸的镜像-DNA链则要36小时。
 

当将正常和镜像版本的这些系统放在同一试管中混合时，两个复制过程独立运作而不受干扰。镜像聚合酶还可以以极其缓慢的速度将镜像-DNA转录为镜像-RNA。

Klussmann说，Noxxon Pharma公司对采用一种更有效的酶探索一种相似的方法感兴趣。朱听和同事们接下来也期望构建出一种更有效的聚合酶Dpo4的镜像形式，Dpo4是由352个氨基酸构成。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A synthetic molecular system capable of mirror-image genetic replication and transcription

The overwhelmingly homochiral nature of life has left a puzzle as to whether mirror-image biological systems based on a chirally inverted version of molecular machinery could also have existed. Here we report that two key steps in the central dogma of molecular biology, the template-directed polymerization of DNA and transcription into RNA, can be catalysed by a chemically synthesized D-amino acid polymerase on an L-DNA template. We also show that two chirally mirrored versions of the 174-residue African swine fever virus polymerase X could operate in a racemic mixture without significant enantiomeric cross-inhibition to the activity of each other. Furthermore, we demonstrate that a functionally active L-DNAzyme could be enzymatically produced using the D-amino acid polymerase. The establishment of such molecular systems with an opposite handedness highlights the potential to exploit enzymatically produced mirror-image biomolecules as research and therapeutic tools.

作者简介：

朱听

清华大学生命科学学院研究员，博士生导师

教育背景及工作履历
1999.9-2003.1 清华大学工程力学系    学士，优秀毕业生、提前毕业
2003.9-2005.9 麻省理工学院(MIT)机械工程系    硕士
2005.9-2010.6 哈佛-麻省理工健康科学与技术 (Harvard-MIT Health Sciences and Technology)    博士
2010.7-2011.9 麻省理工学院(MIT)/哈佛医学院麻省总医院(MGH)    博士后
2011.9-至今      清华大学生命科学学院     PI，博士生导师

研究领域及方向
合成生物学、人造细胞；新一代高通量DNA测序、宏基因组学；高通量DNA测序在癌症和传染病等疾病领域中的应用；生命的起源、远古生命与极端条件下生命体的发现与测序

刘磊

清华大学化学系教授，博士生导师。同时受聘于中国科学技术大学，任兼职教授。
刘磊，1977年7月生。1995年～1999年在中国科学技术大学化学系学习，获学士学位。
1999年～2004年赴美国哥伦比亚大学化学系学习，获硕士、博士学位。博士阶段师从世界著名生物有机化学专家Breslow院士，研究蛋白酶的人工模拟。
2004年获博士学位后，赴美国Scripps研究所化学生物学系进行博士后研究，其间（2004年～2007年）被中国科学技术大学聘为客座学者，并进行一些物理有机化学方面的合作研究。
2007年受聘于清华大学，任化学系教授，博士生导师。同时受聘于中国科学技术大学，任兼职教授。
2014清华大学化学系副主任

主要研究领域为生物有机化学与物理有机化学。作为第一作者或通讯作者在SCI收录的杂志上发表论文100多篇，其中J.Am.Chem.Soc.8篇，Angew.Chem.1篇，以及Chem.Rev.1篇。论文经SCI检索迄今被他人引用1200余次