南昌大学PNAS重要发现：抗癌药的第二重功用

　　

生物通报道  来自南昌大学一附院、密歇根大学、浙江大学医学院等处的研究人员证实，NEDD8活化酶小分子抑制剂MLN4924能够在体外刺激肿瘤球体形成，并在体内促进干细胞分化及创伤愈合。这一重要的研究发现发布在5月9日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

南昌大学一附院的王共先（Gongxian Wang）教授及任职于密歇根大学和浙江大学医学院的孙毅（Yi Sun）教授是这篇论文的共同通讯作者。王共先教授具有廿余年临床工作经验，致力于泌尿生殖系统疾病的临床诊治及基础研究。

孙毅教授长期从事恶性肿瘤发生发展的分子机制、分子标志物/抗肿瘤分子靶点鉴定及小分子抗癌药物开发的研究工作，是该研究领域的领军者之一。今年1月，孙毅教授领导来自密歇根大学、浙江大学的研究人员证实，FBXW7通过XRCC4的K63连接多聚泛素化促进了非同源末端连接（NHEJ）。这一重要的研究发现发布在Molecular Cell杂志上（浙大****教授Cell子刊发表癌症新成果）。2015年，孙毅课题组证实Erbin是Sag-βTrCP E3连接酶的一个新底物，可调节KrasG12D诱导的皮肤肿瘤发生。这一研究成果公布在Journal of Cell Biology杂志上（****教授JCB解析抑癌基因）。

Cullin-RING泛素连接酶（CLRs）是最大的E3连接酶家族。NEDD8介导的Neddylation修饰是CRL激活的必要条件。MLN4924也称作pevonedistat，是近期报道的一种有效的、选择性的NEDD8活化酶的小分子抑制剂，其能够与NEDD8活化酶结合形成NEDD8活化酶- MLN4924化合物，从而抑制NEDD8活化酶，控制部分依赖于CRL酶的泛素化途径，最终影响相关蛋白的降解（浙江大学权威期刊癌症研究新发现）。

以往的临床前研究和当前的临床试验一直将焦点放在MLN4924的抗癌特性上。MLN4924的体外研究表明，其对多种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用，其中包括人结肠癌细胞、头颈部鳞状细胞癌细胞、人胶质瘤细胞、胰腺癌、淋巴瘤等。在动物实验中，MLN4924同样表现出了明显的抑制肿瘤生长的作用。

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在这篇PNAS新文章中，研究人员意外地第一次证实了，以纳摩尔浓度施加MLN4924可在体外显著刺激肿瘤球体形成，及在体内刺激肿瘤发生与人类癌细胞和小鼠胚胎干细胞的分化。这些刺激效应可归因于(i)通过阻断c-MYC降解导致c-MYC累积及(ii)通过诱导EGFR二聚化持续激活EGFR和其下游信号通路，包括PI3K/AKT/ mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK。最后，他们证实MLN4924可加速EGF介导的皮肤伤口愈合，并在体外培养环境中刺激细胞迁移。

综合这些数据，新研究揭示出Neddylation修饰可能调控了干细胞增殖和分化，低剂量的MLN4924或许对于干细胞治疗及组织再生具有治疗价值。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Blockage of neddylation modification stimulates tumor sphere formation in vitro and stem cell differentiation and wound healing in vivo

LN4924, also known as pevonedistat, is the first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme, which blocks the entire neddylation modification of proteins. Previous preclinical studies and current clinical trials have been exclusively focused on its anticancer property. Unexpectedly, we show here, to our knowledge for the first time, that MLN4924, when applied at nanomolar concentrations, significantly stimulates in vitro tumor sphere formation and in vivo tumorigenesis and differentiation of human cancer cells and mouse embryonic stem cells. These stimulatory effects are attributable to (i) c-MYC accumulation via blocking its degradation and (ii) continued activation of EGFR (epidermal growth factor receptor) and its downstream pathways, including PI3K/AKT/mammalian target of rapamycin and RAS/RAF/MEK/ERK, via inducing EGFR dimerization. Finally, MLN4924 accelerates EGF-mediated skin wound healing in mouse and stimulates cell migration in an in vitro culture setting. Taking these data together, our study reveals that neddylation modification could regulate stem cell proliferation and differentiation and that a low dose of MLN4924 might have a therapeutic value for stem cell therapy and tissue regeneration.

作者简介：

王共先

男，主任医师，教授，副院长、党委委员、南昌大学医学院泌尿外科研究所所长，博士生导师，中华泌尿外科学会和中华男科学会委员、省泌尿外科学会主任委员。擅长泌尿外科各类疾病的诊治，尤其对腔内泌尿外科，如经尿道汽化电切前列腺和膀胱肿瘤、泌外腹腔镜手术、“输尿管镜钬激光“碎石等，以及男科疾病的诊治和脏器移植有专长。

1982年底毕业于江西医学院医疗系医学专业后留校任教至今。现任江西省重点学科、江西省医学领先专业江西医学院泌尿外科研究所、南昌大学一附院泌尿外科教授、主任医师，博士生、硕士生导师，研究所所长，一附院副院长。1992年即被推荐为江西省第一批高等院校中青年学术带头人之一。1995省教授予全省“中青年骨干教师”荣誉称号。1998年被省教委授予“江西省高等院校中青年学科带头人”荣誉称号。1998年被推荐为“江西省直医疗卫生系统跨世纪学术与技术带头人”。1996年被选拔成为江西省政府专家库首批入库中青年专家。2005年经评审被授予“江西省卫生系统高层次学术和技术带头人”荣誉称号。经资格评审被接纳为中华医学会、国际泌尿外科学会（SIU）、国际肾病学会（ISN）及国际腔镜医生协会（IEPA）会员。中国医师协会泌尿外科分会全国常委。中华医学会泌尿外科分会全国委员。中华医学会男科学分会全国委员。江西省泌尿外科学会主任委员。江西省医学会理事。江西省青年科协医学委员会江西省科技奖励委员会和江西省科技评估中心评审委员。《实用临床医学杂志》和《现代泌尿外科杂志》等编委。

具有廿余年临床工作经验，致力于泌尿生殖系统疾病的临床诊治及基础研究。主要专业特长为腔内泌尿外科、男科学、器官移植。主持承担了十余项国家自然科学基金和省部级重点科研项目。在国家级刊物上发表论文40余篇，曾多次受邀赴美国、新加坡等国参加国际性学术大会发言，并获大会优秀论文奖。主编或参编学术专著多部。获国家专利两项。

孙毅

浙江大学转化医学研究院院长，国家“****”特聘教授，美国密歇根大学放射肿瘤学系终身教授、放射与肿瘤生物学部主任，美国科学促进会 (AAAS) 会士。2003年任密歇根大学教授前曾在辉瑞 （Pfizer）工作了8 年，领导了多个肿瘤分子标志物/抗肿瘤分子靶点的鉴定和相关新药开发的前期工作，积累了丰富的转化医学科研经验。

在国际上首次克隆了凋亡敏感基因SAG( Sensitive to Apoptosis Gene, also known as RBX2 or ROC2), 鉴定了SAG在细胞凋亡，肿瘤发生，新生血管形成中起到关键的作用。长期从事恶性肿瘤发生发展的分子机制、分子标志物/抗肿瘤分子靶点鉴定及小分子抗癌药物开发的研究工作，在国际学术期刊发表SCI论文180余篇，获得授权国际专利5项，是该研究领域的领军者之一。主要研究领域包括：CRL（Cullin-RING-Ligase） E3泛素连接酶SAG的分子和肿瘤生物学研究；p53在细胞的生长和凋亡中的调节作用；对放射治疗敏感的新型靶基因的辨识与验证；和新型抗癌药物的发现。