CRISPR揭示癌症药物遭遇的抵抗

ATR抑制剂对表达特定癌基因的细胞特别有毒性。这种药物正逐步走向临床，但还没人研究过癌细胞对它们的抵抗。西班牙国家癌症研究中心的研究人员对此进行了深入研究。他们通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现，CDC25A决定着癌细胞对ATR抑制剂的敏感性。

　　

生物通报道：合成致死（synthetic lethality）是指两个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。利用这种效应开发的抗癌药物，可以特异性杀死癌细胞，不危害健康细胞。ATR激酶的抑制剂就是这样一种药物，对表达特定癌基因的细胞特别有毒性。现在ATR抑制剂正逐步走向临床，但还没人研究过癌细胞对ATR抑制剂的抵抗机制。

西班牙国家癌症研究中心的研究人员对此进行了深入研究。他们通过全基因组CRISPR-Cas9筛选发现，CDC25A决定着癌细胞对ATR抑制剂的敏感性。这项研究发表在四月七日的Molecular Cell杂志上。

研究显示，CDC25A缺陷细胞能够抵抗高剂量的ATR抑制剂，因为它们不能在药物作用下过早进入有丝分裂。用WEE1抑制剂强制细胞进入有丝分裂，可以恢复ATR抑制剂对CDC25A缺陷细胞的毒性。这项研究可以帮助人们更好的理解ATR抑制剂的杀伤作用，进而更好地使用这种抗癌药物。

CRISPR–Cas9系统可以很容易地改写多种生物的基因组，这种技术为癌症遗传学领域带来一场变革。结直肠癌的发展始于一种良性肿瘤的形成（腺瘤）。这种良性瘤属于癌症前期病变，一旦它们进一步累积遗传突变就会发展成为结直肠癌。Keio大学的研究团队建立了源自正常肠道上皮的类器官，并用CRISPR系统向其中引入了多个突变。这项发表在Nature Medicine杂志上的研究，为人们展示了“驱动”通路发生突变对结直肠癌侵袭性的影响。（更多详细信息参见：Nature医学：用CRISPR模拟癌症）

含有干细胞巢蛋白的培养基可以长期培养小鼠和人类的肠道干细胞，生成遗传学和表型稳定的上皮类器官。荷兰艺术与皇家科学院主席、美国国家科学院院士Hans Clevers教授领导研究团队，将CRISPR/Cas9技术用于体外培养的人类肠道干细胞，陆续引入了四个最常见的结直肠癌基因突变（APC、P53、KRAS和SMAD4）。研究显示，拥有四重突变的细胞不需要任何干细胞巢蛋白就能够生长，而且还能耐受抑癌药物Nutlin-3。这些细胞移植到小鼠体内之后，长成了浸润性的肿瘤。（更多详细信息参见：Nature：大师级牛人用CRISPR构建癌症类器官）

胰腺癌生长快速而且转移率高,被称为“癌中之王”。转基因小鼠模型是分析基因功能的理想途径，为人们揭示了许多胰腺癌发展的基础信息。不过，建立转基因小鼠模型需要的时间比较长。慕尼黑工业大学的研究团队建立了基于转染的CRISPR/Cas9递送体系，该体系可以对胰腺基因组进行快速有效的多重编辑，以便全面理解胰腺癌的发展机制。这项研究发表在Nature Communications杂志上。（更多详细信息参见：Nature子刊：用CRISPR对付“癌中之王”）

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：A Genome-wide CRISPR Screen Identifies CDC25A as a Determinant of Sensitivity to ATR Inhibitors