南方医科大学Nature子刊揭示细胞信号调控新机制

　　

生物通报道  来自南方医科大学、匹兹堡大学医学院的研究人员证实，mTORC1调控PTHrP协调了软骨细胞生长、增殖和分化。这一研究发现发布在4月4日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

在多细胞生物的发育过程中，在启动功能性分化前细胞会在定义时间长度内进行增殖。细胞体积增大、增殖、分化和凋亡是所有未终末分化的细胞的特征。尽管已有研究证实了细胞生长、增殖和分化调控之间的显著关联，当前对于精确协调细胞增殖和分化，确保在正确的时间生成适当数量分化细胞的机制仍不是很清楚。

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雷帕霉素机制性靶标(mechanistic target of rapamycin, mTOR)是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶,可形成两种不同功能的复合物：mTORC1和mTORC2。mTOR与Raptor、mLst8、FKBP38、Deptor和PRAS40构成了mTORC1。mTORC1对雷帕霉素(Rapamycin)敏感,能磷酸化S6K1和4E-BP1促进蛋白质翻译。响应营养物质、生长因子、能量和应激，两种ras相关小鸟苷三磷酸酶（GTPase）家族：Rheb和Rags可以激活mTORC1。GTP结合（活化）Rheb被TSC1/2所抑制，这一功能性复合物对Rheb显示出GTPase激活蛋白（GAP）活性。TSC1/2丧失会触发组成性mTORC1激活。尽管mTORC1已被确立为是细胞生长、增殖和代谢的一个中心调控因子，对于它在细胞分化和发育中的特异功能仍知之甚少。并且，尚未确立发育过程中mTORC1活性改变是否协调了细胞增殖和分化以及潜在的信号通路。

在这篇新文章中，研究人员报告称发现尽管mTORC1活性是软骨细胞生长和增殖的必要条件，mTORC1失活却是软骨细胞分化的必要条件。在软骨细胞中通过删除TSC1基因使得mTORC1过度活化，可造成生长板中正常增殖和分化解偶联，导致小鼠体内失控性细胞增殖， 阻止细胞分化和软骨发育异常。在突变小鼠中雷帕霉素可促进软骨细胞分化，修复这些缺陷。机制研究证实，mTORC1下游激酶S6K1与Gli2互作并磷酸化Gli2，使得Gli2不再结合SuFu，导致了SuFu核易位及骨骼发育关键调控因子PTHrP转录。

研究结果证实了，受到动态控制的mTORC1活性在软骨发育过程中部分程度上通过调控Gli2/PTHrP，对协调软骨细胞增殖和分化至关重要。

本文的通讯作者是南方医科大学基础医学院细胞生物教研室的白晓春（Xiaochun Bai）教授。白晓春2002年毕业于南方医科大学并留校，2004年8月晋升为副教授，2005年9月赴美国匹兹堡大学医学院作博士后。被聘为广东省“珠江学者”特聘教授，入选广东省“千百十工程”国家级培养对象与教育部“新世纪优秀人才”。近年主持国家、省部级课题10多项，其中国家自然科学基金课题6项，教育部新世纪优秀人才支持计划1项，973分题1项；以第一作者在Science，通讯作者在Cell Death Differ、Oncogene、J Biol Chem、Cell Mol Life Sci等期刊上发表论文20多篇。

2014年4月，白晓春领导南方医科大学的研究人员在美国癌症研究学会出版的著名期刊《Cancer Research》发表研究论文。研究指出，miR-483-5p可通过靶定RhoGDI1和ALCAM，促进肺腺癌的侵袭和转移（南方医科大《Cancer Research》发表肿瘤转移新结果 ）。2015年8月，白晓春教授在国际著名学术期刊《PLOS Genetics》发表一项研究成果，揭示了mTOR复合物1（mTORC1）在成骨细胞形成中的作用。mTORC1可刺激前成骨细胞的增殖，但是通过激活Notch通路阻止它们的分化和抑制骨形成（南方医PLOS解析mTOR信号在骨形成中的作用 ）。2015年10月，白晓春课题组成果荣登国际期刊JCB封面，揭示了mTORC2对细胞的促存活调控并不局限于经典的Akt信号通路，还能通过抑制促凋亡miRNA miR-9-3p的表达，从而削弱其对关键促存活因子E2F1的负调控，进而精密调控细胞存活或凋亡的命运（白晓春新作荣登国际顶级期刊JCB封面文章）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

mTORC1 regulates PTHrP to coordinate chondrocyte growth, proliferation and differentiation

Precise coordination of cell growth, proliferation and differentiation is essential for the development of multicellular organisms. Here, we report that although the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activity is required for chondrocyte growth and proliferation, its inactivation is essential for chondrocyte differentiation. Hyperactivation of mTORC1 via TSC1 gene deletion in chondrocytes causes uncoupling of the normal proliferation and differentiation programme within the growth plate, resulting in uncontrolled cell proliferation, and blockage of differentiation and chondrodysplasia in mice……

作者简介：

白晓春

男，博士，南京医科大学代谢疾病研究中心教授、博士生导师，教育部新世纪优秀人才入选者。2002年毕业第一军医大学细胞生物学专业，获博士学位；2002-2004 第一军医大学 讲师；2004-2007 南方医科大学 副教授；2005-2007美国匹兹堡大学医学院 博士后；2008- 南方医科大学 教授；2010- 南京医科大学教授。

主要研究方向：
1、研究方向一：mTOR信号调节机制、功能及其与疾病发生机理；
2、研究方向二：骨代谢调控；
3、研究方向三：骨组织工程。

利用临床标本、转基因小鼠与条件基因敲除小鼠平台，通过细胞与分子生物学、蛋白质组学等技术手段，深入研究mTOR信号通路调控机制、mTOR通路在各种组织器官中的生理功能及其在乳腺癌、骨代谢疾病等发生发展中的作用与分子机制，并探索这些疾病新的治疗方法。

学术任职：
中国细胞生物学会医学细胞生物学分会理事,Global Journal of Biochemistry编委,Int J Cancer、Breast Cancer Res Treat、PLOSone、J Cell Biolehm等近10种SCI期刊审稿人