Nature子刊挑战神经学主流观点

　　

生物通报道：最近，普林斯顿大学的研究人员发现，多巴胺——参与学习、动机和许多其他功能的一种大脑化学物质，也在代表或编码运动中发挥直接的作用。这一发现，可以帮助研究人员更好地理解多巴胺在运动相关疾病（如帕金森病）中的作用。

研究人员使用了一种新的、更精确的技术，来记录多巴胺神经元在大脑纹状体两个区域中的活动，大脑纹状体负责监督行动计划、激励和奖励感知。研究人员发现，尽管所有的神经元都携带学习和平面运动所需要的信号，但其中一个神经束——去往叫做背内侧纹状体的区域，还携带一个可以用来控制动作的信号。相关研究结果发表在本周的《Nature Neuroscience》杂志上。

本文资深作者、普林斯顿大学神经科学研究所心理学助理教授Ilana Witten指出：“我们从这项研究中了解到，去往大脑的一部分多巴胺神经元，与去往另一部分脑区的多巴胺神经元，表现的有所不同。这与多巴胺神经元的主流观点相反”。相关研究：网购上瘾？都是多巴胺惹的祸；研究发现多巴胺与记忆力密切相关；脑内神经传导物质多巴胺会促成优越错觉。

该研究可能揭示了帕金森病（患者背内侧纹状体中的多巴胺神经元被破坏）如何使患者丧失了移动的能力。先前的研究未能发现多巴胺神经元活动，与运动或行为控制之间的直接联系。相反，主流观点指出了多巴胺的一个间接作用：神经元使我们能够学习哪些行动可能会带来一种有益的体验，从而使我们能够计划采取那种行动。当多巴胺神经元由于帕金森病而被破坏时，个人就不能学会计划行动，因此不能采取行动。

这项新研究证实了多巴胺在奖励学习中的作用，但也发现，在背内侧纹状体中，多巴胺神经元可能在运动中发挥直接的作用。研究人员使用一种方法，测量神经元在大脑中非常精确位置的活动。他们在纹状体中两个位置（伏隔核，已知参与处理奖励，和背内侧纹状体，已知评估和生成行为），测量了神经元两端的活动。

直到最近，测量这些区域中的多巴胺神经元活性，一直都很难，因为这些区域尺寸较小，有许多其他神经元向大脑同一区域，它们传递其他大脑化学物质，或神经递质。

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为了只测量携带多巴胺的神经元，研究人员使用了一种小鼠，它们大脑携带遗传改造的细胞，当活跃的时候发出绿光。这种小鼠还包含另一个基因，该基因可确保只有存在多巴胺时才发光。

然后，研究人员通过向每个区域插入一个非常小的光纤，记录了来自伏核或背内侧纹状体的神经元活动，从而只记录所需区域中发荧光的多巴胺细胞。

一旦能够测量适当位置上的神经元活动，研究人员就给小鼠一项任务，涉及到奖励学习和运动。该任务包括：给小鼠提供两个杠杆，其中一个被按下时，小鼠可以喝到甜的水。通过试验和错误，小鼠知道了哪根杠杆将给予奖励。在任务期间，研究人员记录了它们的大脑活动。

这项任务类似于在赌场玩老虎机。想象自己在赌场，有两个老虎机在你面前。你杠杆控制机器向左边拉，它吐出了一些硬币。你的大脑知道，左杆会带来奖励，所以你计划并实施一个动作：拉左杆。当对左杆连续拉多次之后却没有奖励，你就会切换到右边的机器。

当一种行为得到奖励时，你可能会记得它，这是学习的重要一步。你期望得到多少奖励，与你得到了多少奖励之间的差异，也很重要，因为它告诉你，是否你应该注意新的事情，以及有多少该注意。研究人员把你预测的奖励和你实际获得的奖励之间的这种差距，称为“奖励奖励预测错误”，并认为这是一个重要的教学信号。

在这些任务中，通过将小鼠的行为与他们大脑中的多巴胺活动匹配起来，研究人员能够决定大脑的哪些部分在奖赏学习过程中是活跃的，哪些部分在选择按杠杆时是活跃的。小鼠行为的计算模型，是由普林斯顿大学神经科学研究所Nathaniel Daw教授提供的。

研究人员发现，激活伏隔核和背内侧纹状体中的多巴胺神经元，确实编码了奖励预测信号，这与先前的发现是一致的。但是他们也发现，在背内侧纹状体中，多巴胺神经元携带关于“动物将要采取什么措施”的信息。

Witten说：“这想法是，多巴胺神经元携带这种奖励预测误差信号，并可能会间接影响到运动或行动，因为如果你没有的话，你就不能正确地了解执行哪些行动。我们发现，虽然这是真的，但它当然不是故事的全部。还有一层：多巴胺直接编码运动或行动。”

本文第一作者、Witten实验室的研究生Nathan Parker设计并进行了实验，他补充说，神经元记录的完善和实验设计，使得这些新发现成为可能，这让研究人员能够在一个相对复杂的任务过程中详细评价神经元的活动。

Witten称，除了可能解释帕金森病的临床观察之外，该研究还解决了其他更为普遍的问题：多巴胺如何参与大脑中如此多的功能。他说：“我们认为，多巴胺神经元实现大脑中这些不同功能的一些方式是，根据它们的解剖目标发挥特定的作用。”

哈佛大学分子和细胞生物学教授Naoshige Uchida并没有参与这项研究，他表示，这些结果对长久以来的观点提出了挑战，并开辟了新的研究方向。Uchida说：“Witten实验室的这项研究表明，一些多巴胺神经元的活动，是由运动的方向调整的。更重要的是，他们发现了一些最明显的证据，表明了多巴胺神经元的异质性：相对于另一组伸向腹侧纹状体的多巴胺神经元，伸向背内侧纹状体的一组特定的多巴胺神经元，编码更多的运动方向”。

Uchida接着说：“在非人灵长类动物的一项独立研究中(Kim,et al .,细胞,2015)，也观察到过一个类似的现象，这表明Witten实验室的发现更普遍，而不特定于小鼠。这尤其重要，因为多巴胺与帕金森病相关，但多巴胺如何调节运动仍然是一个谜。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Reward and choice encoding in terminals of midbrain dopamine neurons depends on striatal target
Abstract: Dopaminergic (DA) neurons in the midbrain provide rich topographic innervation of the striatum and are central to learning and to generating actions. Despite the importance of this DA innervation, it remains unclear whether and how DA neurons are specialized on the basis of the location of their striatal target. Thus, we sought to compare the function of subpopulations of DA neurons that target distinct striatal subregions in the context of an instrumental reversal learning task. We identified key differences in the encoding of reward and choice in dopamine terminals in dorsal versus ventral striatum: DA terminals in ventral striatum responded more strongly to reward consumption and reward-predicting cues, whereas DA terminals in dorsomedial striatum responded more strongly to contralateral choices. In both cases the terminals encoded a reward prediction error. Our results suggest that the DA modulation of the striatum is spatially organized to support the specialized function of the targeted subregion.