中科院****JBC神经学新成果

3月29日，国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了中科院遗传与发育生物学研究所的一项最新研究成果。这项研究表明，TGF-β激活的激酶1（TAK1），可与RAC1和支架蛋白WDR62、POSH形成一个蛋白复合物，介导TGF-β-JNK信号，并在大脑皮层发育期间的神经元迁移中，发挥至关重要的作用。

　　

生物通报道：神经元迁移的扰乱，可能会导致多种神经系统疾病。转化生长因子β（TGF-β）信号和头小畸型相关蛋白WDR62，对于大脑发育过程中的神经元迁移至关重要，然而，潜在的分子机制尚不清楚。3月29日，国际学术期刊《Journal of Biological Chemistry》在线发表了中科院遗传与发育生物学研究所的一项最新研究成果，题为“A Novel c-Jun N-terminal Kinase (JNK) Signaling Complex Involved in Neuronal Migration during Brain Development”。这项研究表明，TGF-β激活的激酶1（TAK1），可与RAC1和支架蛋白WDR62、POSH形成一个蛋白复合物，介导TGF-β-JNK信号，并在大脑皮层发育期间的神经元迁移中，发挥至关重要的作用。

中科院遗传与发育生物学研究所的许执恒研究员是本文通讯作者，许执恒研究员1989年毕业于上海第二军医大学，1999年获美国新泽西罗格斯大学博士学位，1999年至2005年在美国哥伦比亚大学神经生物学和精神病中心做博士后及高级研究助理。2005年入选中科院“****”，2007年国家杰出青年科学基金获得者。其带领的课题组利用在信号转导领域的优势，结合不同的模式动物，进行神经和肿瘤生物学研究，阐明不同的重要疾病发生的分子机制。近年来，多次在Cell Research、Nature Communications、Cell Reports、PNAS、Protein Cell、JBC和J. Neuroscience等学术期刊发表论文。延伸阅读：许执恒研究员Nature子刊发表表观遗传新文章；Nature子刊：神经干细胞发育表观遗传调控新机制；杰青研究员Cell子刊解析疾病致病新机制。

神经元的辐射状迁移，对于大脑发育过程中的大脑皮层分层和功能性神经连接，起着至关重要的作用。在大脑皮质形成过程中，来源于脑室区（VZ）的新生神经元，经历了放射状胶质细胞引导的迁移，到达它们最终在大脑皮层的目的地。神经元迁移的扰乱，可能会引起各种神经学疾病，例如主常染色体隐性头小畸型（MCPH）和平脑症。

转化生长因子β（TGF-β）信号控制着细胞增殖、分化、形态发生和组织内稳态等发育过程。有研究表明，通过敲除II型TGF-β受体（Tβr2）扰乱TGF-β信号，在大脑发育期间的轴突规范和神经元迁移中，发挥重要的作用，然而，TGF-β信号在神经元迁移过程中所涉及的相关机制，仍然是未知的。

立即索取Mem-PER Plus膜蛋白提取试剂盒的更多资料

TGF-β信号是通过Smad依赖性（典型）和Smad非依赖性（非典型）的途径而被调控的。与TGF-β相关的一种这样的非典型途径是，c-Jun N末端激酶（JNK）途径。一种JNK途径蛋白复合物——PJAC，以及GTP酶家族成员RAC1、MLKs的几个成员和MAP激酶（MKK）4和7，已被证明参与了神经元细胞凋亡。有趣的是，在发育的大脑中，几个PJAC成分，包括POSH、RAC1、MKK4和MKK7，对于辐射状的神经元迁移，也是必不可少的。然而，在大脑发育过程中，JNK是促进还是抑制神经元辐射，仍然是有争议的。

WD40重复蛋白62（WDR62）的突变体，已被确定为可引发人类MCPH。研究表明，WDR62在大脑发育过程中，控制着JNK信号和神经发生，包括神经元迁移。WDR62如何参与JNK信号的调控，仍然不是非常明确。

在这项研究中，研究人员表明，在大脑皮层发育过程中，TGFβ激活的激酶1（Tak1）和c-Jun N末端激酶2（Jnk2）可扰乱神经元迁移，由Tβr2或Tak1敲除或/和敲入引起的这种迁移缺陷，可分别通过TAK1和JNK2的表达而得以部分修复。

此外，TAK1与RAC1，和JNK途径的两个支架蛋白——WDR62和POSH，形成一个蛋白复合物。这个复合物的各个成分相互协调，调控着TAK1以及JNK的活性。研究人员指出，这种独特的JNK蛋白复合物，参与了大脑发育过程和疾病发病机理中的各种生物学和病理学功能。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
A Novel c-Jun N-terminal Kinase (JNK) Signaling Complex Involved in Neuronal Migration during Brain Development
Abstract：Disturbance of neuronal migration may cause various neurological disorders. Both the transforming growth factor-β (TGF-β) signaling and microcephaly associated protein WDR62 are important for neuronal migration during brain development, however, the underlying molecular mechanisms involved remain unclear. We show here that knockout or knockdown of Tak1 (TGFβ-activated kinase 1) and Jnk2 (c-Jun N-terminal kinase 2) perturbs neuronal migration during cortical development and that the migration defects incurred by knockout and/or knockdown of Tβr2 (type II TGF-β receptor) or Tak1 can be partially rescued by expression of TAK1 and JNK2, respectively. Furthermore, TAK1 forms a protein complex with RAC1 and two scaffold proteins of the JNK pathway, the microcephaly associated protein WDR62 and the RAC1-interacting protein POSH (plenty of SH3's). Components of the complex coordinate with each other in the regulation of TAK1 as well as JNK activities. We suggest that unique JNK protein complexes are involved in the diversified biological and pathological functions during brain development and pathogenesis of diseases.