中国科学家Nature子刊颠覆癌症治疗传统观点

　　

生物通报道  来自香港大学、瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的研究人员证实，MT1-MMP裂解淋巴内皮细胞上的LYVE-1，抑制VEGF-C生成而阻止了淋巴管生成。这一重要的研究研究发现发布在3月1日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是香港大学医学院终身教授周中军（Zhongjun Zhou）博士。周教授长期从事骨骼发育信号调控、血管发育，及早老症和基质蛋白酶等方面的研究，是国际知名的早老症研究专家。曾获得蛋白质学会2002年度青年研究奖海外杰出青年（港澳），香港大学杰出研究学者等荣誉。

2005年10月，周中军博士与卡罗林斯卡学院的曹义海教授合作一道发现了发现了两个类似于胰岛素的生长因子对淋巴管新生的诱导作用，为研究肿瘤细胞转移中的淋巴管转移提供了基础。这一成果公布在PNAS上（华人科学家与港大合作发现治癌重要因子 ）。2013年1月，周中军博士证实白藜芦醇能通过LAMINA激活SIRT1，从而增加成人干细胞数量，延缓衰老。相关成果公布在Cell Metabolism杂志上（中国学者Cell子刊破解长寿基因的秘密 ）。2015年11月，领导香港大学的研究人员证实核纤层蛋白Lamin A是一个内源性的SIRT6激活因子，促进了SIRT6介导的DNA修复。这一研究发现发布在Cell Reports杂志上（周中军教授Cell子刊破解早衰症机制 ）。

几乎所有的人类癌症均可发生转移，而肿瘤细胞的扩散是癌症致死的主要原因。肿瘤的扩散途径包括有以下几种：局部组织侵袭、直接种植于体腔或器官表面、血行转移和淋巴管转移。长期的临床和病理研究结果显示对于多数癌症而言，肿瘤细胞通过淋巴管转移是肿瘤扩散的最常见途径。近年来淋巴管生成开始成为研究肿瘤淋巴道转移的焦点，并有望成为治疗肿瘤淋巴道转移的新靶点。尽管目前已鉴别出了许多刺激淋巴管生长的因子，对于淋巴管生成抑制因子却知之甚少。

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基质金属蛋白酶 (MMPs)是一个高度保守的锌依赖性肽内切酶家族，能够降解细胞外基质（ECM）的所有成分，与生理、病理过程中的基质降解和重建密切相关。目前已发现24种以上的MMPs，其中的MT1-MMP一直是各个领域尤其是肿瘤学领域的研究热点。大量研究表明，MT1-MMP是肿瘤细胞生物学行为的重要调控因子，与肿瘤细胞侵袭和转移能力密切相关，而且对肿瘤细胞的生长、分化、增殖有着重要影响。MT1-MMP在包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、头颈癌等许多肿瘤中均有表达。

在这篇Nature Communications文章中，研究人员报告称发现MT1-MMP是淋巴管生成一个内源性抑制因子。MT1-MMP缺陷小鼠显示自发性生成角膜淋巴管，但血管生成未发生改变。淋巴内皮细胞或巨噬细胞中缺失MT1-MMP的小鼠重现了Mmp14−/−小鼠中观察到的角膜淋巴管生成表型。机制研究证实，MT1-MMP直接裂解淋巴内皮细胞上的LYVE-1，抑制了LYVE-1介导的淋巴管生成反应。此外，MT1-MMP介导的PI3Kδ信号通过抑制NF-κB信号激活抑制了促淋巴管生成巨噬细胞生成VEGF-C。由此，新研究揭示出MT1-MMP通过两种独立的机制调控了淋巴管生成。

周中军与合著者指出，由于长期以来人们都认为MT1-MMP活性增高促进了肿瘤转移。而新研究发现了MT1-MMP对淋巴管生成的抑制效应，表明在癌症治疗中靶向MT1-MMP或许不一定会让患者受益，因为这有可能会促进淋巴道转移。因此，探究MT1-MMP会如何影响肿瘤相关巨噬细胞的促淋巴管生成特性，及肿瘤淋巴管生成和转移将会很有意思。

（生物通：何嫱）

作者简介：

周中军

香港大学医学院生物化学系（终身）教授。1988年毕业于厦门大学生物化学系，1993年获协和医科大学博士学位（病理生理学专业），2004年获瑞典卡洛琳斯卡医学院医学生物化学博士学位。2002年起至香港大学医学院任助理教授（2002.12-2005.11），副教授（终身）（2005.12-2014.6）和教授（终身）（2014.6-）。研究领域为基质生物学及发育生物学，主要研究方向是发育过程的信号调控机理，染色质重构与衰老等。

生物通推荐原文摘要：

MT1-MMP sheds LYVE-1 on lymphatic endothelial cells and suppresses VEGF-C production to inhibit lymphangiogenesis

Lymphangiogensis is involved in various pathological conditions, such as arthritis and cancer metastasis. Although many factors have been identified to stimulate lymphatic vessel growth, little is known about lymphangiogenesis inhibitors. Here we report that membrane type 1-matrix metalloproteinase (MT1-MMP) is an endogenous suppressor of lymphatic vessel growth. MT1-MMP-deficient mice exhibit spontaneous corneal lymphangiogenesis without concomitant changes in angiogenesis……