4代人，1个突变 – 一个罕见病家族的故事

　　

这一期的《科学美国人Mind》杂志介绍了一个脆性X综合征（fragile X syndrome）家族的故事。

Brayson Thibodeaux似乎发育得比正常孩子要慢。他15个月时仍不会走路，他的父母和祖父母认为一定是哪里有问题。在医生的建议下，家人带他去做了一次基因检测。结果表明，Brayson患有脆性X综合征。

脆性X综合征是一种遗传性疾病，会引起一系列发育问题，包括学习困难和认知障碍。通常情况下，这种疾病对男性的影响要严重得多。随着年龄的增长，大多数男性患者和半数女性患者有更加明显的身体特征，包括脸长而窄、耳朵大、下巴和额头突出、手指异常灵活等。

脆性X指的是一个突变改变了X染色体，使它在显微镜下看起来快要断裂了。这是因为一个基因包含了多个非编码DNA重复，具体是CGG。CGG重复的具体数量是可变的，但当它超过200时，就被认为是全突变，这将引起综合征。带有55-200个重复的人被认为是部分或前突变，这个不稳定的基因会在后代中扩展到全突变。

医生曾认为前突变是良性的，但最近的研究表明，携带者也会出现一些健康问题。这些包括一种神经退行性疾病，称为脆性X相关的震颤/共济失调综合征（FXTAS），主要影响男性，而女性可能会患上脆性X相关的原发性卵巢功能不全（FXPOI），不孕和绝经期提前的主要原因。携带者出现焦虑和情绪失调的风险也增加。

Brayson患病的消息立即在家族中引起波澜。Brayson的曾外祖母Cheryl回忆到，她听过脆性X综合征，一个堂兄的孙子也有这种病。她不久后得知，家族中的许多成员都被证实是脆性X前突变的携带者，这使得他们的后代有患病风险。

Brayson的弟弟，1岁的Bowen也表现出一些疾病的迹象，但他会爬行，并叫“妈妈”和“爸爸”，这是他的哥哥做不到的。然而，一轮的基因检测表明，他也患有这种疾病。考虑到这两个男孩之间的差异，家人准备带Bowen去再做一次检测。

这种疾病可能也解释了其他一些家庭成员的特征。例如，Brayson和Bowen的妈妈，Alyssa Shubert，之前被诊断为患有多动症、焦虑和子宫内膜异位症，这些都表明她是个全突变或前突变携带者。同样，她的母亲，Chrystie Shubert，也面临生殖问题，可能是携带者。

Alyssa认为：“对付脆性X，这是一个非常困难的局面。不过，如果你像我一样，有整个家族的支持，你就能更轻松地熬过去。”

近年来，脆性X综合征的研究也取得了进展。之前，由于目前的测序方法都依赖于大量相同拷贝的读取，因而大量扩增的CGG重复（>100）只能生成不连贯的信号。UC Davis的研究人员利用PacBio的SMRT测序技术，从大量扩增的CGG重复序列中产生高质量的测序数据，有利于疾病的准确诊断。（延伸阅读：单分子测序助力脆性X综合征的研究）

（生物通 薄荷）