Science重要发现：避孕药或将不分男女

　　

生物通报道：加州大学伯克利分校的生物学家发现了一个控制精子最后冲刺的分子开关。他们在三月十七日的Science杂志上发表文章指出，这个开关出现问题很可能是男性不育的症结所在。人们还可以将这个开关作为靶标，开发男女皆宜的新型避孕药。

这种开关其实是一种响应黄体酮的蛋白受体，它们大量聚集在精子尾部。当精子接近卵子的时候，卵子释放的黄体酮将受体激活并触发一系列变化，让精子尾部像鞭子一样抽动，推动精子向卵子猛冲。研究人员指出，大脑、肺、平滑肌等组织也含有类似的黄体酮或类固醇受体。“这可能是一个普遍适用的通路，” 文章资深作者Polina Lishko指出。

在所有无法生育的案例中精子要负一半的责任，但我们对精子生成和受精过程的许多分子步骤还知之甚少。“如果精子的受体不能识别黄体酮，就会造成不育，”文章第一作者Melissa Miller说。不过，失活这种受体的药物将成为男女皆可使用的理想避孕药。

研究人员将电极安在精子尾部以记录它们对激素的反应。研究显示，卵子释放的黄体酮能激活精子尾部被称为CatSper的钙离子通道，让钙离子流入细胞。这一事件引发的级联反应导致精子向卵子发起最后冲刺。

Miller和Lishko随后证实，黄体酮并没有直接对钙离子通道起作用，而是与ABHD2结合。ABHD2是一种在精子表面高水平表达的酶，它与黄体酮结合之后会去除抑制钙离子通道的2AG，使CatSper向钙离子打开大门，最终将精子激活。Miller认为精子内很可能存在某种CatSper抑制子，防止精子过早冲刺用光自己有限的能量。

“人们往往将受精过程看作是一场马拉松，跑得最快、最强大的精子获得胜利，”Miller说。“我们觉得受精过程更像是环法自行车赛，前面的骑手为真正的胜利者挡风开路。这是一个团队活动，跑在前面的精子耗费能量来突破障碍，稳扎稳打的精子最终进入卵子。”

研究者们之前就发现，黄体酮等类固醇能以两种截然不同的方式起作用。黄体酮通常是改变细胞核内的基因表达，这一过程可能需要几天时间，但有时黄体酮也能立刻引起细胞变化。这项研究揭示了黄体酮快速起作用的分子机制，解决了这个令人困惑的问题。

精子是男性遗传信息的运输工具，这种高度特化的细胞非常小，从头至尾只有大约50微米，而卵子比它大三十倍。这种特点有助于精子在寻找卵细胞的旅程中轻装上阵，但遗传物质必须非常紧密才能装入这么狭小的空间。为了令DNA进一步浓缩，精子中的组蛋白被鱼精蛋白（protamine）取代。这个DNA重新包装的过程被称为染色质重塑。冷泉港实验室（CSHL）的研究人员发现，精子发育时的染色质重塑是男性生育能力的基础，而Chd5蛋白是其中的关键调控子。（更多详细信息参见：Nature子刊：男性不育问题出在哪）

基因突变会导致精子缺乏，造成男性不育。由于睾丸中缺少功能性的生殖细胞，这些患者无法通过辅助生殖技术（比如IVF）拥有自己的后代，恢复他们的生育能力是一个很大的挑战。南京医科大学、中科院动物研究所的科学家们在这一方面取得了重要突破。他们将细胞重编程和基因组编辑结合起来，成功让缺乏精子的突变小鼠生成了功能性精子，并且拥有了自己的后代。这项发表在Cell Research杂志上的研究为人们揭示了一条新途径，有助于解决基因突变造成的男性不育。（更多详细信息参见：中国学者获重要突破：精子缺乏也能繁衍后代）

隐睾症是指胎儿发育期间，双侧或单侧睾丸没有下降到阴囊内。双侧隐睾是没有生育能力的，单侧隐睾同样可导致生育低下或不育。虽然隐睾症患者缺乏减数分裂的雄性生殖细胞，但他们还拥有精原细胞。海交通大学医学院的研究团队，找到了从隐睾症患者获得功能性精子细胞的有效途径。他们用隐睾症患者的精原干细胞SSC（Spermatogonial Stem Cell）生成了有受精和发育能力的单倍体精子细胞。这一突破性成果发表在Stem Cell Reports杂志上，文章的通讯作者是上海交通大学医学院附属仁济医院的何祖平教授和李铮教授。（更多详细信息参见：上海交大Cell子发表重要成果：为不育男性生成功能性精子）

生物通编辑：叶予

 

生物通推荐原文：Unconventional endocannabinoid signaling governs sperm activation via sex hormone progesterone