用iPS技术重编程癌细胞

　　

生物通报道：不同于正常细胞，癌细胞会不受控制地增殖，从而导致其扩散至整个身体。这种不规则的增殖往往是由于突变的基因。最近，日本京都大学iPS细胞研究与应用中心（CIRA）的Yasuhiro Yamada教授，对于骨肿瘤相关基因尤其感兴趣。他说：“我们的一个项目是EWS-FLI1基因。”这个癌基因被认为是十分必要的，但不足以导致几种骨肿瘤，这表明它必须与其他突变共同起作用，才会导致癌症。

iPS细胞技术，给癌症研究人员提供了一种工具来重编程细胞，从而使研究人员能够实时观察癌症的发展。Yasuhiro Yamada教授说：“我们可以修改iPS细胞的基因，然后使它们分化，以评估突变的重要性。大多数肉瘤（或癌细胞）可耐受重编程。”幸运的是，在实验室里，他发现了一些不耐受重编程的肉瘤。

为了确定与EWS-FLI1合作的其他基因突变，他的实验室进行了孤注一掷的实验。他们在胚胎干细胞中插入了EWS-FLI1基因，并将这些细胞插入到其他正常的小鼠体内。细胞的一个重要特点是，EWS-FLI1基因不表达，除非用一种抗生素激活，但小鼠未能发展出肿瘤。Yamada解释说：“这证明，其他的基因突变是非常必要的。”然而，当向随机突变中添加EWS-FLI1基因时，当EWS-FLI1基因被激活时，小鼠生长出与骨肉瘤（一种骨肿瘤）一致的肿瘤。然后，研究人员试图将肿瘤细胞重编程为iPS细胞（肉瘤iPS细胞），在两个例子中都是成功的。

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肉瘤iPS的获得，可让科学家们观察到额外的突变对细胞分化有何影响。在肉瘤iPS细胞中——其中EWS-FLI1基因没有被激活，没有肿瘤形成但发现了异常的分化。Yamada说：“成骨细胞（继续产生骨细胞）不能正常发育。”当EWS-FLI1基因被激活时，细胞继续形成肿瘤。Yamada推测，未知突变影响着成骨细胞的分化，正是这一机制使得EWS-FLI1基因具有致癌性。因此他提出，肉瘤iPS细胞可能对于药物发现是很有价值的，因为纠正分化的化合物，可以防止骨肿瘤形成——即使在EWS-FLI1基因表达的情况下。他说：“该平台将有助于寻找小化合物用于治疗。”这项研究结果发表于最近的《Stem Cell Reports》杂志。

iPS技术能够通过重编程令成体细胞重新获得多能性，iPS细胞理论上可以分化成为任何类型的细胞，在疾病研究、药物筛选和细胞治疗中有很大的应用前景。今年2月份，诺奖得主山中伸弥二月十七日在Nature Reviews Molecular Cell Biology杂志上发表文章，全面回顾了iPS重编程的发展历程(山中伸弥Nature综述：iPS重编程这十年)。另外，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）和J. Craig Venter研究所（JCVI）的科学家证明，制备多潜能干细胞供临床使用的行为，不太可能将致癌基因突变传递给患者。这项研究发表于《Nature Communications》杂志上，是在快速发展的干细胞治疗领域中评估患者安全的重要一步（常用的iPS重编程方法是否安全？）。

（生物通：王英）