大大简化药物发现过程的新方法

【字体: 时间:2016年02月29日 来源:生物通

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  最近在《Nature Biotechnology》发表的一篇论文,来自麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所和Dana-Farber癌症研究所的研究人员描述了一种新的方法,大大简化了早期药物发现中一个费力的实验过程。他们的方法称为PRISM。

  

生物通报道:最近在《Nature Biotechnology》发表的一篇论文,来自麻省理工学院-哈佛大学布罗德研究所和Dana-Farber癌症研究所的研究人员描述了一种新的方法,大大简化了早期药物发现中一个费力的实验过程。他们的方法称为PRISM,采用一种分子条形码系统,以前所未有的规模和速度,在癌症和其他细胞系上检测潜在的药物化合物。该系统可同时汇集和检测多个细胞系,并有望加快靶向治疗方法的发现,更好地代表疾病广泛的遗传多样性。

本文资深作者、布罗德研究所首席科学官Todd Golub指出:“以前,你原则上可以在几百个细胞系上检测感兴趣的化合物,但它需要实验室成员去冰箱,拿出几百瓶——每一瓶是一个细胞系,并设立几百个细胞培养板。然后,每一次你想对化合物做出少量修改,并在细胞系之间进行一下测试,就意味着要回冰箱去取。PRISM使你从一板细胞系获得所需要的数据,因为反复往返于冰箱而变得更麻烦。”

PRISM引入可追踪的“条码”,它们被融入到每个被研究的细胞系的基因组成中。条形码在长度上是24个DNA核苷酸。我们的遗传密码包括四种不同的核苷酸(腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶),这些条码足够长,因此区别于基因组中的其他DNA片段,也允许生成一个看似无限数量的代码。

一旦条形码已被引入到单个细胞系中,多个细胞系可能被混合在一起作为一个“池(pool)”,然后它们被暴露于一种化合物。在实验结束时,计算每个条形码的数量作为一个读数,可揭示每个细胞系中有多少细胞在暴露于化合物后存活下来。

PRISM的汇集潜力有助于解决癌症研究中的一个持续性问题:如何以一种反映疾病(如癌症)遗传多样性的方式,来有效地检测潜在的药物。众所周知肿瘤是异质性的——是基因突变的产物,这些基因突变在一种特殊类型的癌症中可能是常见的,也可能或极其罕见的。PRISM可让研究人员能够在几十或几百个细胞系中测试一种化合物,每一个细胞系都包含不同的突变,它们合为一体。

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本文第一作者、Golub实验室博士后Channing Yu表示:“癌症研究的一个长期挑战在于,找到一种方法,发现足够复杂、因此能代表癌症的药物,但又很容易以至于在更大的尺度上进行实验室研究是可行的。我们创建了PRISM的方法,专门解决这个问题。”

了解哪些癌症细胞系(引申开来,哪些突变)可能对一个特定的化合物或药物产生反应,对于靶向治疗有着深远的影响。靶定每个病人的特殊形式的癌症,是“精确医学”的一个目标。精密医学的核心是认识到,如果一种疾病的生物学基础条件在患者之间是不同的,那么,对治疗的反应,也会有所不同。

Golub说:“在肿瘤学领域更普遍的一点是,了解疾病的遗传多样性是非常重要的。在疾病分子多样性的背景下,我们才有真正的力量,来理解潜在的药物如何起作用。PRISM降低了研究这种遗传复杂性的障碍,它提供了一个更广泛的视角,来观察和理解一种化合物在不同癌症类型之间的活性。”

在药物发现的最早期阶段,基因多样性的扩展可以让我们识别新的肿瘤靶点。研究人员指出,PRISM使得我们更容易分析形形色色的癌症。

PRISM方法的可定制设计,也使其能够在不同的设置中执行。该方法可以适用于大型基因组中心或小型学术实验室。它可以在很大的深度上研究一种特殊的化合物,或在药物发现研究中进行更广泛的筛选。细胞系的数目,也会因实验的不同而有所不同,人们可以测试一小部分细胞系或它们当中的数百个。

Yu说:“这种方法是模块化的,可以用在许多不同类型的实验中。无论实验的规模是非常小还是非常大,PRISM都能提供潜力来简化它,使它更加可行。”

Golub的团队使用一种珠杂交条形码读出系统,它已经与DNA、RNA和蛋白质一起“久经沙场”,作为这种方法的基础。在102个细胞株上检测8400种化合物的一次发现筛查中,PRISM带领研究人员确定了一种特定的新化合物——BRD-7880;其对面板上的细胞株的特殊作用,迅速带领他们发现,这种化合物通过抑制极光激酶B(一种酶,参与在一些癌症中异常调节的细胞分裂),而发挥作用。该系统使该研究小组一次可读取多达500个条码,但研究人员说,批量大小可能有所差异。此外,可以采用新一代基因组测序技术读出条码。

除了标有条形码的细胞系集合的扩展,用于检测较大面板的化合物之外,下一步的工作将包括,确定PRISM是否可以用于研究肿瘤内不同细胞类型之间复杂的相互作用,或研究肿瘤发展过程中和肿瘤治疗后的肿瘤演变。

(生物通:王英)


 

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