华大基因通过双胞胎人群揭示遗传和外部环境对肠道菌群的影响

　　

2016年12月21日，由华大基因研究院、深圳国家基因库、澳门科技大学和伦敦国王学院等机构组成的研究团队，完成了首个双胞胎群体的肠道微生物宏基因组鸟枪法测序研究项目。该研究明确了人体自身遗传背景及外部环境对肠道菌群的组成、功能和代谢的重要影响。最新成果发表于国际著名杂志Cell旗下子刊Cell Systems。

肠道菌群在人体健康和疾病中扮演着极其重要的角色。研究发现，遗传和外部环境两方面因素相结合才能对肠道菌群进行“塑造”。双胞胎之间有完全相同或者一半相同的遗传背景，并生活在类似的环境里，这些特点使其成为该项研究的“完美群体”。

深入研究肠道菌群的多层次物种分类和复杂的代谢途径，需要以参考基因集数据库为起点。研究人员采用宏基因组鸟枪法对250个英国成年双胞胎粪便样本进行了测序分析，其中包含35对同卵双胞胎和92对异卵双胞胎。成功鉴定出11,446,577个基因，构建了迄今为止最为完整的肠道微生物参考基因集，为此项研究成果的发现铺平了道路。

人群分布的地理多样性，必然伴随着迥异的居住、饮食等外部生活环境，因而外部环境的不同会影响肠道菌群的构成。此项研究中，科研人员根据受试人员居住地的经度和纬度，将双胞胎人群分为四个地理聚类。在此基础上发现，处在相同地理聚类的双胞胎的肠道菌群比分开在不同地理聚类的双胞胎的肠道菌群更为相似。

此外，为了衡量人体自身遗传因素对肠道菌群的影响，研究人员通过ACE模型，对存在于该双胞胎人群中肠道菌群的109个属、143个mOTUs以及5118个KOs的遗传度进行了分析，发现肠道菌群中大量的物种以及代谢功能可以跟随人类一同遗传。另外，研究人员进一步证实了部分与二型糖尿病关联的肠道菌种和代谢通路具备遗传特性。

为了将分析精度提高到菌株水平，研究人员筛选出152株肠道菌基因组作为非冗余参考基因组集，并鉴定出约800万个SNPs。通过分析SNP相似度，发现了双胞胎个体之间和同卵、异卵双胞胎之间在肠道菌株层面上呈现的差异性。

“这是国际上首次将宏基因组鸟枪法技术应用于双胞胎群体，旨在研究遗传、外部环境和肠道菌群之间的关系。” 该论文的共同第一作者，来自华大基因研究院的研究人员郭锐进介绍，“相比于国际上其他研究双胞胎肠道菌群所采用的16S rRNA测序方法，宏基因组鸟枪法能够使我们得到更多层面的数据，在更为广阔的方面进行分析，比如定位具有遗传性的二型糖尿病关联的功能代谢途径和不同地理分部之间肠道菌株基因组SNP的差异分析。”

该研究的通讯作者、华大基因研究院宏基因组所副所长贾慧珏博士表示，此项研究的思路能够为以后同类研究带来良好的开端。同时，该研究的发现为复杂疾病中肠道菌群的预测、早期诊断、有效干预提供了重要的参考数据。

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