西南医科大学李国平教授、钟南山院士Cell子刊发表哮喘研究新成果

　　

生物通报道：近日，西南医科大学附属医院炎症与变态反应实验室李国平教授、美国北达科他州大学吴敏教授，和广州医科大学呼吸疾病国家重点实验室钟南山院士以共同通讯作者的研究成果 “Lyn kinase represses mucus hypersecretion by regulating IL-13-induced endoplasmic reticulum stress in asthma”，发表在《Cell》和《The Lancet》联合支持的开源期刊《EBioMedicine》上，该论文证实了内质网应激（ER stress）在哮喘的黏液高分泌中的重要性。延伸阅读：华裔研究组最新文章解析哮喘；华南地区学者联合解析粉尘螨基因组和转录组 发现新过敏原。

哮喘是一种常见的慢性气道炎症性疾病。2型炎症是哮喘发病的一种重要分子机制。2型免疫反应可导致杯状细胞化生、粘液高分泌、白细胞浸润（主要是嗜酸性粒细胞）和气道中的胶原沉积。黏液高分泌加上广泛的粘液堵塞，是严重哮喘患者突出的病理特征。MUC5AC是气道粘蛋白的主要成分，并与具有粘液高分泌的肺疾病有关。富含MUC5AC的黏液附着于上皮细胞，可引起粘膜形成，并可能是哮喘粘液封堵的主要原因。

IL-13可诱导气道上皮细胞中的粘液分泌和杯状细胞增生。在治疗浓度的地塞米松，不能抑制IL-13对杯状细胞分化的影响。MEK1/2、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、鞘氨醇激酶1（SphK1）和MAPK14（p38 MAPKα-）的激活，是IL-13诱导粘液生产的关键。通过调节因子（如SPDEF、Notch和缺氧诱导因子-1）对Muc5ac基因表达的转录控制，目前是不可靶向的。然而，进一步的研究是识别黏液高分泌哮喘潜在治疗靶点的关键。

内质网应激（ER stress）可引起转录激活因子6（ATF6）、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）和X盒结合蛋白1（XBP1）的激活，以及蛋白激酶样ER激酶（PERK）的磷酸化。以往的研究表明，氧化应激和内质网应激对哮喘患者黏液分泌有着直接和致病的影响。屋尘螨变应原（HDM）可诱导气道上皮细胞的氧化损伤。急性发作的哮喘患者表现出增强的氧化应激损伤和NF-κB磷酸化。HDM可诱导气道上皮细胞中的内质网应激。烟曲霉通过内质网应激也与激素耐药的嗜酸性过敏肺炎有关。磷脂酰肌醇3 -激酶（PI3K -δδ）通过内质网应激调节着真菌诱导的过敏性肺部炎症。

此外，氧化应激可通过表皮生长因子受体（EGFR）的反式激活，引起粘蛋白的合成，但是MUC5AC合成却不能被抗氧化剂抑制。黏蛋白成熟是由在内质网（ER）中开始的翻译后修饰实现的。在呼吸道上皮细胞中，含有Src同源2的蛋白酪氨酸磷酸酶-2，是H2O2诱导的黏液分泌过多的一个负调节因子。Lyn激酶——Src酪氨酸激酶家族中的一员，在哮喘中调节着黏液分泌。Lyn的缺乏可导致哮喘小鼠模型中的黏液高分泌。Lyn激酶可能是哮喘治疗的一个最重要的指标。然而，在哮喘中Lyn激酶对内质网应激的影响还不太清楚。

这项研究表明，在哮喘中Lyn是内质网应激（ER）和黏液高分泌的一个主要效应因子。在Lyn转基因小鼠（Lyn-TG）和野生型（WT）C57BL / 6 J小鼠中，Lyn的过度表达可抑制黏液高分泌与内质网应激。白细胞介素13（IL-13）可通过体外增强内质网应激，而诱导MUC5AC的表达。Lyn是IL-13诱导的内质网应激和MUC5AC表达的一个负调节因子。

通过进一步分析，研究人员发现，内质网应激的抑制剂——可能参与PI3K p85α/Akt通路和NFκB活性，可阻断Lyn被敲除的细胞中的MUC5AC表达。此外，PI3K/Akt信号是IL-13诱导的内质网应激和气道上皮细胞中的MUC5AC表达所必需的。MUC5AC表达的内质网应激调控，取决于Lyn-knockdown气道上皮细胞中的NFκB。这项研究不仅表明了哮喘中黏液高分泌的概念，涉及到了Lyn激酶，而且也为哮喘指出了一个重要的治疗候选靶点。

（生物通：王英）

注：李国平 博士生导师、教授，四川省呼吸专委会副主任委员、四川省变态反应专委会，四川省有突出贡献专家、四川省卫生厅学术和技术带头人、四川省学术和技术带头人称号。近3年(2013年-2016年)发表SCI论文23篇，总影响因子达94.663。从事呼吸疾病与科研20 余年，对呼吸道变态反应性疾病、呼吸介入治疗有独到见解，带领全科组建了一支学风优良，技术过硬的呼吸系统疾病治疗及科研团队。

钟南山，1936年10月出生，福建厦门人，生于南京。出身医学世家，呼吸病学专家。1960年毕业于北京医学院（今北京大学医学部），2007年获英国爱丁堡大学荣誉博士。中国工程院院士，教授、博士生导师.。2003年抗击“非典”先进人物。现任中华医学会、广州呼吸疾病研究所所长、广州市科协主席、广东省科协副主席等职。主要从事高氧/低氧与肺循环关系研究。

生物通推荐原文摘要：
Lyn kinase represses mucus hypersecretion by regulating IL-13-induced endoplasmic reticulum stress in asthma
Abstract: In asthma, mucus hypersecretion is thought to be a prominent pathological feature associated with widespread mucus plugging. However, the current treatments for mucus hypersecretion are often ineffective or temporary. The potential therapeutic targets of mucus hypersecretion in asthma remain unknown. Here, we show that Lyn is a central effector of endoplasmic reticulum stress (ER stress) and mucous hypersecretion in asthma. In Lyn-transgenic mice (Lyn-TG) and wild-type (WT) C57BL/6 J mice exposed to ovalbumin (OVA), Lyn overexpression attenuates mucus hypersecretion and ER stress. Interleukin 13 (IL-13) induced MUC5AC expression by enhancing ER stress in vitro. Lyn serves as a negative regulator of IL-13-induced ER stress and MUC5AC expression. We further find that an inhibitor of ER stress, which is likely involved in the PI3K p85α/Akt pathway and NFκB activity, blocked MUC5AC expression in Lyn-knockdown cells. Furthermore, PI3K/Akt signaling is required for IL-13-induced ER stress and MUC5AC expression in airway epithelial cells. The ER stress regulation of MUC5AC expression depends on NFκB in Lyn-knockdown airway epithelial cells. Our studies indicate not only a concept of mucus hypersecretion in asthma that involves Lyn kinase but also an important therapeutic candidate for asthma.