浙江大学教授Sci Rep发文：明星抑癌基因p53在重编程中的作用

　　生物通报道：浙江大学细胞发育研究所，动物科学学院等处的研究人员发现抑癌基因p53的异构体同样在重编程过程中会被激活，维持重编程细胞的遗传稳定性。这对于了解iPS细胞在再生医学上的应用具有重要意义。

这一研究成果公布在Scientific Reports杂志上，文章的通讯作者分别是浙江大学细胞发育研究所陈军教授，肖磊教授，以及彭金荣教授，第一作者为博士研究生龚璐。陈军教授研究组研究方向包括抑癌基因p53（及其异构体）信号途径在器官发育和肿瘤发生中的作用分子机理，利用转座子和可诱导体系，建立崭新的DNA插入诱变体系，研究器官再生等。

多功能干细胞（iPS cells）在再生医学上有巨大的应用前景，但一切都取决于重编程细胞的遗传稳定性。现有的大量证据显示重编程的细胞基因组DNA携带有大量新的突变，这是由于在重编程过程中会产生DNA损伤所造成的。怎样维持重编程细胞的遗传稳定性是目前干细胞研究领域所面临的一个关键问题之一。

抑癌基因p53信号途径在细胞DNA损伤反应中扮演着中心分子的作用。全长p53在重编程中被激活，通过促进细胞凋亡或细胞衰老来维持重编程细胞的遗传稳定性。敲低p53可以促进细胞重编程，但重编程的细胞染色体会积累大量新的缺失移位等遗传变异。

研究人员发现p53的异构体Δ133p53同样在重编程过程中激活，一方面通过抑制细胞凋亡来促进重编程的频率，另一方面通过促进DNA双链断裂修复来减少DNA损伤，从而维持重编程细胞的遗传稳定性。

而在重编程过程中，过表达Δ133p53不但会成倍的增加重编程的频率，而且重编程的细胞染色体的变异大大降低。这对于了解iPS细胞在再生医学上的应用具有重要意义。

2006年日本京都大学山中伸弥教授在世界著名学术杂志Cell上率先报道了诱导多能干细胞的研究。由于这种重编程技术在治疗器官衰竭或坏死等多种疾病方面具有巨大潜力，因此成为了多年来的一个研究热点。山中伸弥也由此荣获了诺贝尔生理学或医学奖。今年是iPS技术十周年，在过去十年间，iPS被应用到了多个方面，比如再生人类肝脏，治疗眼部疾病等，但这种细胞依然存在许多未解之谜。

近期来自Scripps研究院的研究人员发现iPS细胞基因组中存在能反应捐献者年龄的甲基化修饰模式。而且一般来说，这些多能干细胞中突变的数目会随着捐献者年龄的升高而增加，到了大约90岁，突变数会减少。

此前曾有报道称，从表观遗传上来说，一些iPS细胞似乎与胚胎状态存在年龄差异。随着我们年龄的增长，基因组会出现表观遗传变化，iPS细胞生成的过程中也会出现表观遗传变化，但是谁也不知道重编程过程是否会影响年龄相关的表观遗传标记。这种干细胞隐含的秘密

（生物通：万纹）

作者简介：

陈军，浙江大学生命科学学院细胞与发育生物学研究所教授。

1987，12-1989，4: 获加拿大国际发展研究中心硕士奖学金，在加拿大Saskatoon 农业研究站从事油菜细胞与组织培养研究工作。
1991, 10-1994, 9: 中国科学院遗传所 硕士生，从事转基因油菜研究工作。
1999，1-2004，8: 新加坡分子细胞生物研究院 Junior Research Fellow，从事植物病毒繁殖以及致病分子机理研究。研究工作发表在 “Plant Cell”上（2004，5)。
2004，9-2008，3: 新加坡分子细胞生物研究院 Research Fellow，从研究植物转向研究斑马鱼内皮层器官发育。研究工作发在“Genes & Development”上(2005,12)。
2008，4-2008,12:新加坡分子细胞生物研究院 Research Scientist，由于发现p53异构体？113p53，从研究发育转向研究p53信号途径，研究工作以专评封面论文发表在“Genes & Development”上，并建立了自己的斑马鱼p53信号途径研究系统。
2009,1-现在：浙江大学生命科学院 教授，博导，利用模式系统斑马鱼研究p53及其异构体在发育和肿瘤发生中的作用。


研究领域
1. 利用斑马鱼模式动物，构建了有效的抑癌药物筛选系统。正在对已有三个小分子库（含有4万多个小分子）进行筛选。
2. 研究抑癌基因p53（及其异构体）信号途径在器官发育和肿瘤发生中的作用分子机理。
3. 利用转座子和可诱导体系，建立崭新的DNA插入诱变体系，研究器官再生。

原文摘要：

p53 isoform Δ133p53 promotes efficiency of induced pluripotent stem cells and ensures genomic integrity during reprogramming

Human induced pluripotent stem (iPS) cells have great potential in regenerative medicine, but this depends on the integrity of their genomes. iPS cells have been found to contain a large number of de novo genetic alterations due to DNA damage response during reprogramming. Thus, to maintain the genetic stability of iPS cells is an important goal in iPS cell technology. DNA damage response can trigger tumor suppressor p53 activation, which ensures genome integrity of reprogramming cells by inducing apoptosis and senescence. p53 isoform Δ133p53 is a p53 target gene and functions to not only antagonize p53 mediated apoptosis, but also promote DNA double-strand break (DSB) repair. Here we report that Δ133p53 is induced in reprogramming. Knockdown of Δ133p53 results 2-fold decrease in reprogramming efficiency, 4-fold increase in chromosomal aberrations, whereas overexpression of Δ133p53 with 4 Yamanaka factors showes 4-fold increase in reprogamming efficiency and 2-fold decrease in chromosomal aberrations, compared to those in iPS cells induced only with 4 Yamanaka factors. Overexpression of Δ133p53 can inhibit cell apoptosis and promote DNA DSB repair foci formation during reprogramming. Our finding demonstrates that the overexpression of Δ133p53 not only enhances reprogramming efficiency, but also results better genetic quality in iPS cells.